Cardioprotectief empagliflozine voor kankerpatiënten die doxorubicine krijgen

Bij kankertherapie kunnen verschillende cytotoxische geneesmiddelen cardiotoxiciteit veroorzaken, wat gepaard gaat met slechte resultaten op de korte en lange termijn. Anthracyclines (ANT) zijn natuurlijke producten met topoisomerase-interagerende activiteit. Deze verbindingen worden breed toegepast bij de behandeling van lymfoom, sarcoom, borstkanker en kinderleukemie. Het is al lang aangetoond dat ANT de overleving bij kankerpatiënten verbetert. Ondanks de brede effectiviteit wordt ANT-therapie echter geassocieerd met onomkeerbare gedilateerde cardiomyopathie (CMP). Toxische effecten kunnen optreden in elk stadium van de ANT-behandeling. en het lijkt erop dat vrouwen vaker getroffen worden dan mannen. De incidentie neemt toe van 5% bij patiënten die doses tot 400 mg/m2 krijgen tot 48% bij patiënten die meer dan 700 mg/m2 doxorubicine (DOX) krijgen. Hoewel het risico op hartdisfunctie evenredig is met de cumulatieve blootstelling aan ANT, ontwikkelt een aanzienlijk aantal patiënten nog steeds ernstige cardiotoxiciteit bij doses ruim onder 550 mg/m2. In een onderzoek naar de vroege detectie en voorspelling van cardiotoxiciteit ontwikkelde 27,6% van de patiënten chemotherapie-gerelateerde cardiotoxiciteit. Uit een ander onderzoek bleek dat DOX in doses van minder dan 300 mg/m2 cardiotoxiciteit zou kunnen veroorzaken. Strategieën die door chemotherapie geïnduceerde CMP kunnen voorkomen, krijgen steeds meer aandacht van oncologen en cardiologen. Het is ook bekend dat de meeste door doxorubicine geïnduceerde cardiotoxiciteit optreedt binnen het eerste jaar (voornamelijk binnen 6 maanden na chemotherapie). Acute toxiciteit is een omkeerbaar bijeffect dat ontstaat tijdens of binnen enkele dagen na ANT-infusie, en de incidentie ervan is aanzienlijk verminderd door de ANT-infusiesnelheid te vertragen. Congestief hartfalen als gevolg van chronische cardiotoxiciteit is de meest voorkomende vorm van ANT-schade, is onomkeerbaar en piekt na 1-3 maanden, maar kan zelfs jaren na de behandeling optreden. De vorming van vrije radicalen wordt algemeen aanvaard als het belangrijkste mechanisme. hartspiercellen hebben een slecht antioxiderend afweersysteem en vrije zuurstofradicalen kunnen verschillende doelwitten in de cel beschadigen. Dit kan resulteren in een verminderde contractiliteit van het hart en de ontwikkeling van CMP. Vergeleken met andere, meer algemene vormen van CMP gaat myocardschade gepaard met een ernstige prognose, kent het een sterftecijfer na twee jaar van maximaal 6% en lijkt het ongevoelig voor therapie. De verschillende benaderingen die in de klinische praktijk kunnen worden toegepast, omvatten dosisbeperking; het inkapselen van ANT in liposomen om de opname door het myocard te verminderen; en gelijktijdige toediening met ijzerchelator dexrazoxaan om de door vrije ijzer gekatalyseerde reactieve zuurstofvorming en de verandering van de ANT-configuratie te verminderen.

Niettemin heeft ANT-geïnduceerd hartfalen gevolgen voor de morbiditeit en mortaliteit. Het tweede duidelijke probleem bij het gebruik van DOX als chemotherapeutisch middel is de verworven tumorresistentie ertegen, "Multidrug Resistance (MDR)". DOX-resistentie tegen geneesmiddelen wordt ontwikkeld als gevolg van de verhoogde expressie van de ATP-afhankelijke effluxpomp ABCB1 (MDR1), die codeert voor de membraangeneesmiddeltransporter P-glycoproteïne.

Empagliflozine (EMPA) oefent een antidiabetisch effect uit door de reabsorptie van glucose uit de proximale niertubuli te verminderen met behulp van remming van natrium-glucose-cotransporter-2 (SGLT-2). Het ontleden van het exacte moleculaire mechanisme van SGLT2-remmers wordt daarom belemmerd door het diabetesscenario. Bovendien geven huidige klinische onderzoeken aan dat SGLT2-remmers beschermen tegen de gevolgen van hartfalen, zelfs bij patiënten zonder diabetes. Naast de antidiabetische effecten is in de EMPA-REG OUTCOME klinische studie aangetoond dat het de sterfte door alle oorzaken, cardiovasculaire sterfte en ziekenhuisopnames als gevolg van hartfalen bij diabetespatiënten vermindert in vergelijking met placebo. Bovendien bleek uit een beperktere klinische studie van Emporer dat EMPA de cardiovasculaire mortaliteit en ziekenhuisopnames wegens hartfalen verminderde bij patiënten met hartfalen, met of zonder diabetes. De SGLT2-remmers canagliflozine, dapagliflozine, empagliflozine, ertugliflozine en sotagliflozine werden onderzocht bij patiënten met vastgestelde CV ziekte in de EMPAREG OUTCOME en VERTIS-CV studies, met vastgestelde CV ziekte of CV risicofactoren in de CANVAS en DECLARE-TIMI 58 studies, en met CKD- en CV-risico in respectievelijk de SCORED-studie. EMPA en canagliflozine verlaagden het primaire samengestelde eindpunt van ernstige CV bijwerkingen, waaronder CV sterfte of niet-fataal MI of niet-fatale beroerte, en HF-ziekenhuisopnames in respectievelijk EMPA-REG OUTCOME en CANVAS. EMPA verminderde ook de sterfte door alle oorzaken of alleen CV-sterfte. De effecten op het primaire eindpunt werden veroorzaakt door de vermindering van HF-gerelateerde voorvallen. Er zijn veel verschillende chemische middelen onderzocht om ANT-geïnduceerde CMP te voorkomen en sommige daarvan lieten veelbelovende resultaten zien. Recente dierstudies en experimentele observaties hebben aangetoond dat EMPA de ontwikkeling van CMP, de afgifte van vrije radicalen en apoptose in hartspiercellen verhinderde als gevolg van chemotherapeutica, waaronder; DOX. Deze onderzoeken naar de cardiovasculaire uitkomsten van SGLT2-remmers hebben geleid tot talloze speculaties en onderzoeken met betrekking tot hun potentiële beschermende mechanismen bij patiënten met hartfalen. Sommige van de voorgestelde mechanismen zijn hemodynamisch gerelateerd, waaronder natriurese, osmotische diurese, bloeddrukverlaging en LV-remodellering. Andere mechanismen houden verband met meer systemische effecten, waaronder de regulatie van de energie van het hart, remming van de natrium-waterstofuitwisseling, adipokines en myokines, urinezuurhomeostase, verhoging van de erytropoëtinespiegels, toename van endotheliale voorlopercellen, bescherming tegen DOX en de regulatie van autofagie. Desondanks is er momenteel weinig bekend over de moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan de hartbescherming die wordt geboden door SGLT2-remmers. Volgens de ESC-richtlijnen in augustus 2021 wordt Dapagliflozine of EMPA aanbevolen voor patiënten met chronisch hartfalen met verminderde ejectiefractie (HFrEF) met of zonder diabetes om het risico op HF-ziekenhuisopname en overlijden te verminderen.

Bewijsklasse Ia Niveau Ab. De natrium-glucose co-transporter 2 (SGLT2)-remmers dapagliflozine en EMPA, toegevoegd aan de behandeling met ACE-I/ARNI/bètablokker/MRA, verminderden het risico op CV sterfte en verergering van HF bij patiënten met HFrEF. Tenzij gecontra-indiceerd of niet verdragen, worden dapagliflozine of EMPA aanbevolen voor alle patiënten met HFrEF die al behandeld zijn met een ACE-I/ARNI (angiotensine-converting enzyme-remmer/angiotensine-receptor-neprilysine-remmer), een bètablokker en een MRA (mineralocorticoïdreceptorantagonist). ), ongeacht of ze diabetes hebben of niet. De SGLT2-remmer, EMPA, beschermt het hart tegen DOX-geassocieerde CMP bij muizen, door te werken via een nieuwe Beclin 1-toll-like receptor (TLR) 9-sirtuin-(SIRT) 3-as. EMPA verhoogt de overvloed aan mitochondriale SIRT3. Ook; het verbetert de activering van TLR9 om zich te binden met Beclin 1, waardoor communicatie met het autofagische systeem, het immuunsysteem en de ontstekingsmechanismen wordt geactiveerd. Verdere onderzoeken hebben ook aangetoond dat EMPA DOX-geïnduceerd hartfalen bij muizen kan beschermen. Dit bewijs geeft duidelijk aan dat SGLT2-remmers andere directe hartbeschermingsmechanismen hebben dan glucosemodulatie. EMPA verzwakt de cardiotoxische effecten van DOX op de LV-functie en remodellering bij niet-diabetische muizen, onafhankelijk van de glykemische controle. EMPA voorkomt de vermindering van de systolische hartfunctie veroorzaakt door een cardiotoxische ANT in een model van niet-diabetische muizen. De beschermende impact van EMPA op de systolische functie ging ook gepaard met betere systolische en diastolische bloeddruk bij muizen die met EMPA werden behandeld in vergelijking met muizen die alleen met DOX werden behandeld. Tenslotte toonde histologisch onderzoek een lagere mate van myocardiale fibrose aan bij muizen behandeld met EMPA. Ook het beschermende effect van EMPA tegen DOX-cardiotoxiciteit kan worden verklaard door verschillende mechanismen, waaronder;

1. EMPA reguleert mitochondriaal PGC-1α, waardoor de mitochondriale biogenese toeneemt en de mitochondriën worden beschermd.
2. EMPA voorkomt apoptose van hartspiercellen door de degeneratie van het sarcoplasmatisch reticulum op significante wijze te verminderen.

4- Voorkomt de verslechtering van de systolische functies van het linkerventrikel bij echocardiografie. 5- EMPA verzwakt aanzienlijk de door DOX geïnduceerde verlenging van de QT- en QTc-intervallen op het ECG door de hoeveelheid cytosolisch calcium te verminderen en de late activatie van natriumkanalen te verminderen. Op deze manier kan het QT-interval worden verkort. 6- Oh et al. toonde aan dat EMPA de fractionele verkorting (FS) verbeterde, maar niet de ejectiefractie (EF) op MRI, en perivasculaire en interstitiële fibrose verminderde bij histologisch onderzoek bij door DOX geïnduceerde chronische cardiotoxiciteit. 7- Beschermende effecten van EMPA op hartspiercellen komen voort uit een verhoging van het niveau van bèta-hydroxybutyraat (βoh) (als antioxidant). 8- Vermindering van de voor- en nabelasting als gevolg van natriurese of het antioxiderende effect dat wordt veroorzaakt door de verhoogde niveaus van antioxidant βoh. EMPA oefent ontstekingsremmende en hartbeschermende effecten uit bij door DOXO geïnduceerde cardiotoxiciteit, aangezien EMPA de activiteit van SGLT-2 remt, waardoor de intracellulaire glucose en natrium in hartspiercellen worden verminderd, resulterend in de remming van iROS, lipidenperoxidatie en NLRP3/MyD88-gerelateerde routes; de remming van NLRP3 en NF-kB vermindert de pro-inflammatoire cytokinestorm in hartspiercellen die zijn blootgesteld aan DOXO. Ten slotte heeft EMPA antitumoractiviteit aangetoond in verschillende kankermodellen bij muizen. Onlangs werd aangetoond dat het anti-hyperglycemische geneesmiddel, EMPA, in vitro antikankerpotentieel heeft, samen met de eerder gerapporteerde hartbeschermende eigenschappen gerelateerd aan calmoduline-remming.

• Onlangs werd aangegeven dat EMPA in vitro een kankerbestrijdend potentieel heeft tegen zowel borstkankercellijnen MCF-7 als longkankercellijnen (A549.21).
• EMPA heeft hartbeschermende eigenschappen laten zien vanwege zijn rol als remmer van calmoduline.
• Calmoduline is een calciumbindend eiwit dat veel van de intracellulaire werking van calcium reguleert. Er wordt voorgesteld dat calmoduline verantwoordelijk is voor de regulatie van cellulaire proliferatie en dat de functie ervan kan veranderen bij een maligniteit.
• Mustrof et al. stelde voor dat EMP de activiteit van Ca2+/calmoduline-afhankelijke kinase (CaMKII) in geïsoleerde ventriculaire myocyten van muizen vermindert. Ook werd de diastolische functie van hartfalen verbeterd in een niet-diabetisch knaagdiermodel door gebruik te maken van EMPA.
• Ook; calmoduline-antagonisten zijn cytotoxisch en kunnen de gevoeligheid van resistente cellen voor geneesmiddelen zoals DOX en vincristine herstellen. Bijgevolg is calmoduline voorgesteld als een opkomend doelwit voor therapeutische interventie tegen kanker.

Het doel van deze studie is om:

• Evalueer het profylactische effect van het gebruik van Empagliflozine "een selectieve remmer van de natriumglucose-cotransporter 2 (SGLT2)" tegen door doxorubicine geïnduceerde cardiotoxiciteit bij patiënten die op doxorubicine gebaseerde chemotherapie krijgen.
• Controleer de veiligheid van het toevoegen van empagliflozine aan op doxorubicine gebaseerde chemotherapie.