Empagliflozina cardioprotetora para pacientes com câncer que recebem doxorrubicina

Na terapia do câncer, vários medicamentos citotóxicos podem causar cardiotoxicidade que está associada a resultados ruins em curto e longo prazo. As antraciclinas (ANT) são produtos naturais com atividade de interação com a topoisomerase. Esses compostos são amplamente utilizados no tratamento de linfoma, sarcoma, câncer de mama e leucemia pediátrica. Há muito que se demonstrou que a ANT melhora a sobrevivência em pacientes com cancro. No entanto, apesar da sua ampla eficácia, a terapia com ANT está associada à cardiomiopatia dilatada irreversível (CMP). O efeito tóxico pode ocorrer em qualquer fase do tratamento com ANT. e parece que as mulheres são afetadas com mais frequência do que os homens. A incidência aumenta de 5% em pacientes que recebem doses de até 400 mg/m2 para 48% em pacientes que recebem mais de 700 mg/m2 de doxorrubicina (DOX). Embora o risco de disfunção cardíaca seja proporcional à exposição cumulativa à ANT, um número substancial de pacientes ainda desenvolve cardiotoxicidade grave em doses bem abaixo de 550 mg/m2. Num estudo sobre detecção precoce e predição de cardiotoxicidade, 27,6% dos pacientes desenvolveram cardiotoxicidade relacionada à quimioterapia. Outro estudo descobriu que a DOX em doses inferiores a 300 mg/m2 poderia induzir cardiotoxicidade. Estratégias que possam prevenir a CMP induzida por quimioterapia estão recebendo cada vez mais atenção de oncologistas e cardiologistas. É também bem conhecido que a maior parte da cardiotoxicidade induzida pela doxorrubicina ocorre no primeiro ano (principalmente 6 meses após a quimioterapia). A toxicidade aguda é um efeito adverso reversível que se desenvolve durante ou dentro de dias após a infusão de ANT, e sua incidência foi significativamente reduzida pela diminuição das taxas de infusão de ANT. A insuficiência cardíaca congestiva devido à cardiotoxicidade crônica é o tipo mais comum de dano à TAR, é irreversível e atinge o pico em 1-3 meses, mas pode ocorrer mesmo anos após a terapia. A formação de radicais livres é geralmente aceita como o mecanismo principal. os cardiomiócitos têm sistemas de defesa antioxidante deficientes e os radicais livres de oxigênio podem danificar vários alvos na célula. Isto pode resultar em comprometimento da contratilidade cardíaca e no desenvolvimento de CMP. Comparado com outras formas mais comuns de CMP, o dano miocárdico tem sido acompanhado por um prognóstico grave, tem uma taxa de mortalidade em 2 anos de até 6% e parece ser refratário à terapia. As diversas abordagens que podem ser empregadas na prática clínica incluem restrição posológica; encapsular ANT em lipossomas para reduzir a captação miocárdica; e administração simultânea com quelante de ferro dexrazoxano para reduzir a formação de oxigênio reativo catalisado por ferro livre e a alteração da configuração do ANT.

No entanto, a insuficiência cardíaca induzida por ANT tem sequelas de morbidade e mortalidade. O segundo problema evidente do uso de DOX como agente quimioterápico é a resistência tumoral adquirida contra ela "resistência a múltiplas drogas (MDR)". A resistência aos medicamentos DOX é desenvolvida como resultado do aumento da expressão da bomba de efluxo dependente de ATP ABCB1 (MDR1), que codifica a glicoproteína P do transportador de medicamentos de membrana.

A empagliflozina (EMPA) exerce um efeito antidiabético ao reduzir a reabsorção de glicose dos túbulos proximais renais usando a inibição do cotransportador sódio-glicose-2 (SGLT-2). A dissecação do mecanismo molecular exato dos inibidores do SGLT2 é, portanto, dificultada pelo cenário diabético. Além disso, os ensaios clínicos atuais indicam que os inibidores do SGLT2 protegem contra resultados de insuficiência cardíaca, mesmo em pacientes sem diabetes. Além dos seus efeitos antidiabéticos, foi demonstrado que reduz a morte por todas as causas, a morte cardiovascular e as hospitalizações devido a insuficiência cardíaca em pacientes diabéticos em comparação com o placebo no estudo clínico EMPA-REG OUTCOME. Além disso, o ensaio clínico reduzido do EMPORER revelou que o EMPA reduziu a mortalidade cardiovascular e a hospitalização por insuficiência cardíaca em pacientes com insuficiência cardíaca com ou sem diabetes. Os inibidores do SGLT2 canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina, ertugliflozina e sotagliflozina foram estudados em pacientes com doença CV estabelecida nos ensaios EMPAREG OUTCOME e VERTIS-CV, com doença CV estabelecida ou fatores de risco CV nos ensaios CANVAS e DECLARE-TIMI 58, e com Risco de DRC e CV no estudo SCORED, respectivamente. EMPA e canagliflozina reduziram o desfecho primário composto de eventos adversos cardiovasculares maiores, incluindo morte cardiovascular ou infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal, e hospitalizações por IC no EMPA-REG OUTCOME e no CANVAS, respectivamente. A EMPA também reduziu a morte por todas as causas ou apenas a morte CV. Os efeitos no objetivo primário foram impulsionados pela redução de eventos relacionados com IC. Muitos agentes químicos diferentes foram examinados para prevenir a CMP induzida por ANT e alguns deles mostraram resultados promissores. Estudos recentes em animais e observações experimentais mostraram que o EMPA preveniu o desenvolvimento de CMP, liberação de radicais livres e apoptose em cardiomiócitos devido a quimioterápicos, incluindo; DOX. Esses ensaios sobre resultados cardiovasculares com inibidores do SGLT2 levaram a inúmeras especulações e estudos relacionados aos seus potenciais mecanismos de proteção em pacientes com insuficiência cardíaca. Alguns dos mecanismos propostos estão relacionados à hemodinâmica, incluindo natriurese, diurese osmótica, redução da pressão arterial e remodelação do VE. Outros mecanismos estão relacionados a efeitos mais sistêmicos, incluindo a regulação da energética miocárdica, inibição da troca sódio-hidrogênio, adipocinas e miocinas, homeostase do ácido úrico, elevação dos níveis de eritropoetina, aumento das células progenitoras endoteliais, proteção contra DOX e regulação da autofagia. Apesar disso, pouco se sabe atualmente sobre os mecanismos moleculares subjacentes à proteção cardíaca proporcionada pelos inibidores do SGLT2. De acordo com as diretrizes da ESC em agosto de 2021, a dapagliflozina ou EMPA é recomendada para pacientes com insuficiência cardíaca crônica com fração de ejeção reduzida (ICFEr) com ou sem diabetes para reduzir o risco de hospitalização e morte por IC.

Classe de Evidência Ia Nível Ab. Os inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT2), dapagliflozina e EMPA, adicionados à terapia com IECA/ARNI/betabloqueador/MRA reduziram o risco de morte CV e agravamento da IC em pacientes com ICFEr. A menos que contraindicado ou não tolerado, dapagliflozina ou EMPA são recomendados para todos os pacientes com ICFEr já tratados com um IECA/ARNI (inibidor da enzima de conversão da angiotensina/inibidor da neprilisina do receptor da angiotensina), um betabloqueador e um ARM (antagonista do receptor mineralocorticóide). ), independentemente de terem diabetes ou não. O inibidor de SGLT2, EMPA, protege o coração da CMP associada à DOX em camundongos, agindo através de um novo eixo Beclin 1-toll-like receptor (TLR) 9-sirtuin-(SIRT) 3. EMPA aumenta a abundância de SIRT3 mitocondrial. Também; aumenta a ativação do TLR9 para se ligar ao Beclin 1, desencadeando a comunicação com o sistema autofágico, o sistema imunológico e o maquinário inflamatório. Outros estudos também mostraram que o EMPA pode proteger a insuficiência cardíaca induzida pela DOX em ratos. Esta evidência indica claramente que os inibidores do SGLT2 possuem mecanismos diretos de proteção cardíaca além da modulação da glicose. EMPA atenua os efeitos cardiotóxicos exercidos pela DOX na função e remodelação do VE em camundongos não diabéticos, independentemente do controle glicêmico. EMPA previne a redução da função sistólica cardíaca induzida por uma ANT cardiotóxica em modelo de camundongos não diabéticos. O impacto protetor do EMPA na função sistólica também foi associado a melhores pressões sanguíneas sistólica e diastólica em camundongos tratados com EMPA em comparação com aqueles tratados apenas com DOX. Finalmente, o exame histológico mostrou menor grau de fibrose miocárdica em camundongos tratados com EMPA. Além disso, o efeito protetor do EMPA contra a cardiotoxicidade da DOX pode ser explicado por vários mecanismos, incluindo;

1. EMPA regula positivamente o PGC-1α mitocondrial, aumentando assim a biogênese mitocondrial e protegendo as mitocôndrias.
2. EMPA previne a apoptose de cardiomiócitos, reduzindo de forma significativa a degeneração do retículo sarcoplasmático.

4- Previne a deterioração das funções sistólicas do ventrículo esquerdo na ecocardiografia. 5- EMPA atenua marcadamente o prolongamento dos intervalos QT e QTc induzido por DOX no ECG através da diminuição da quantidade de cálcio citosólico e a diminuição da ativação tardia do canal de sódio, desta forma pode encurtar o intervalo QT. 6- Ah et al. mostraram que o EMPA melhorou o encurtamento fracional (FS), mas não a fração de ejeção (FE) na ressonância magnética e reduziu a fibrose perivascular e intersticial no exame histológico na cardiotoxicidade crônica induzida por DOX. 7- Os efeitos protetores do EMPA nos cardiomiócitos originam-se do aumento do nível de beta-hidroxibutirato (βoh) (como antioxidante). 8- Diminuição da pré-carga e pós-carga devido à natriurese ou ao efeito antioxidante proporcionado pelos níveis elevados de antioxidante βoh. O EMPA exerce efeitos antiinflamatórios e cardioprotetores na cardiotoxicidade induzida por DOXO, pois o EMPA inibe a atividade do SGLT-2, reduzindo assim a glicose intracelular e o sódio nos cardiomiócitos, resultando na inibição de iROS, peroxidação lipídica e vias relacionadas ao NLRP3/MyD88; a inibição de NLRP3 e NF-kB reduz a tempestade de citocinas pró-inflamatórias em cardiomiócitos expostos ao DOXO. Finalmente, o EMPA demonstrou atividade antitumoral em diferentes modelos de câncer murino. O medicamento anti-hiperglicêmico, EMPA, foi recentemente indicado como tendo potencial anticancerígeno in vitro juntamente com suas propriedades cardioprotetoras relatadas anteriormente relacionadas à inibição da calmodulina.

• Recentemente, foi indicado que o EMPA tem um potencial anticancerígeno in vitro contra ambas as linhas celulares de cancro da mama MCF-7 e linhas celulares de cancro do pulmão (A549.21).
• O EMPA demonstrou propriedades cardioprotetoras devido ao seu papel como inibidor da calmodulina.
• A calmodulina é uma proteína de ligação ao cálcio que regula muitas das ações intracelulares do cálcio. Propõe-se que a calmodulina seja responsável pela regulação da proliferação celular e que sua função possa estar alterada na malignidade.
• Mustroph et al. propuseram que o EMP reduz a atividade da quinase dependente de Ca2+/calmodulina (CaMKII) em miócitos ventriculares murinos isolados. Além disso, a função diastólica da insuficiência cardíaca foi melhorada em um modelo de roedor não diabético com o uso de EMPA.
• Também; os antagonistas da calmodulina são citotóxicos e podem restaurar a sensibilidade das células resistentes a drogas como DOX e vincristina. Consequentemente, a calmodulina tem sido sugerida como um alvo emergente para intervenção terapêutica anticancerígena.

O objetivo deste estudo é:

• Avaliar o efeito profilático do uso de Empagliflozina "um inibidor seletivo do cotransportador de sódio e glicose 2 (SGLT2)" contra a cardiotoxicidade induzida por doxorrubicina em pacientes recebendo quimioterapia à base de doxorrubicina.
• Monitore a segurança da adição de empagliflozina à quimioterapia à base de doxorrubicina.