Az EVEROLIMUS II. fázisú vizsgálata elsődleges vagy kiújult chondroszarkómában szenvedő betegeknél (CHONRAD)
Véletlenszerű, prospektív, multicentrikus, nyílt, II. fázisú vizsgálat, amelynek célja az EVEROLIMUS, mint neoadjuváns terápia hatékonyságának és biztonságosságának értékelése elsődleges vagy kiújult chondroszarkómában szenvedő betegeknél
A chondrosarcoma kezelésének alappillére a széles körű sebészeti reszekció. Sajnos ez ritka előfordulás, és a hiányos reszekcióban szenvedő betegek terápiás lehetőségei nagyon rosszak. Ebben az összefüggésben fontossá válik, hogy új terápiás stratégiákat találjunk a tumor progressziójának lassítására és a tumor méretének csökkentésére a reszekció előtt.
A preklinikai és klinikai adatok arra utalnak, hogy az EVEROLIMUS hatékony adjuváns és neoadjuváns terápiaként chondrosarcomában.
Ezután a kutatók egy II. fázisú, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatot javasolnak, amelyet 3 kar (1:1:1) egészít ki, hogy felmérjék az EVEROLIMUS neoadjuváns terápia hatékonyságát primer vagy kiújult chondrosarcomában szenvedő betegeknél:
ARM 1 = Nincs kezelés; ARM 2 = 2,5 mg everolimusz/nap; 3. ARM = 10 mg everolimusz/nap.
A kezeléseket a műtét előtt 4 hétig kell elvégezni, kivéve az idő előtti megvonást
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
A chondroszarcomák (CHS) a csontszarkómák 25%-át teszik ki, és a csontdaganatok második leggyakoribb elsődleges rosszindulatú típusa. A CHS előrehaladott vagy adjuváns fázisában nem azonosítottak hatékony szisztémás kezelést. Mivel a CHS viszonylag ellenálló a kemo- és sugárterápiával szemben, a műtét továbbra is az elsődleges kezelési módja ennek a daganattípusnak. A tumorreszekció célja a rosszindulatú elváltozás teljes eltávolítása megfelelő szegélyekkel, figyelembe véve a tumorkontrollt és a funkcionális rekonstrukciót. Figyelembe véve azonban a CHS sajátos lokalizációit, széles reszekció (pl. R0 egyértelmű margók) ritkán érhető el. Sajnos a terápiás lehetőségek korlátozottak a nem teljes reszekció esetén. Ebben az összefüggésben új terápiás stratégiákra van szükség a tumor progressziójának lelassítására és a daganat méretének csökkentésére a műtét előtt.
Az onkogenezisben részt vevő jelátviteli útvonalakkal kapcsolatos ismeretek gyarapodása olyan feltételezésekhez vezetett, hogy a jelátviteli útvonalak összetevői a rákterápia új célpontjaiként képzelhetők el. A Rapamycin emlős célpontja (mTOR), amely a foszfatidil-inozitol 3-kináz/B kináz fehérje (PI3K/Akt) útvonaltól lefelé helyezkedik el, központi szerepet játszik a rákos sejtek növekedésének szabályozásában, ami arra utal, hogy az mTOR vonzó célpont lehet az antitestek számára. - rákterápia. A PI3K-Akt-mTOR jelátviteli útvonal szorosan érintett a szarkóma kialakulásában és progressziójában. Valójában a PI3K-Akt-mTOR útvonal egy vagy több komponensének mutációit és/vagy túlzott expresszióját gyakran figyelik meg szarkómában. Ezek az mTOR-tól felfelé és lefelé egyaránt előforduló változások az mTOR-útvonal diszregulációjához vezetnek. Az mTOR inhibitorok rákellenes szerekként történő értékelése a rapamicin analógokkal (az úgynevezett rapalogokkal) kezdődött. Jelenleg a klinikai fejlesztés alatt álló mTOR-gátlók közé tartozik a temszirolimusz (CCI-779, Torisel®, Wyeth Pharmaceuticals), az everolimusz (RAD001, Afinitor®, Novartis Pharmaceuticals) és a ridaforolimusz (AP23573, ARIAD Pharmaceuticals). Az mTOR-gátlók hatékonynak bizonyultak különböző preklinikai rákmodellekben, például a follikuláris pajzsmirigyrák preklinikai egérmodelljében az everolimusz a rákos sejtek proliferációjának jelentős csökkenését idézte elő.
A legújabb adatok két sorozata arra utal, hogy az mTOR-útvonal gátlása hatékony szisztémás kezelés lehet a chondrosarcoma kezelésére. Az első egy esetjelentés, amely lenyűgöző tumorválaszt ír le myxoid chondrosarcomában szenvedő betegnél, akit rapamicinnel és ciklofoszfamiddal kombinálva kezeltek. A második az intézményünk által generált nem klinikai adatokra vonatkozik. Ortotopikus patkány chondrosarcoma modell segítségével kimutattuk, hogy az everolimusszal végzett monoterápia gátolja a chondrosarcoma proliferációját a Ki67 expresszió alapján, és jelentősen csökkenti a tumor térfogatát. Fontos, hogy a beültetett tumor R1 reszekcióját követően "pszeudoadjuváns" környezetben adva az everolimusz jelentősen késleltette a daganat kiújulását. Ezek a preklinikai adatok erős indoklást adnak az everolimusz terápiás potenciáljának értékelésére chondrosarcomában szenvedő betegek neoadjuváns és adjuváns kezelésében egyaránt.
Ebben az összefüggésben a kutatók javaslata egy multicentrikus, randomizált, II. fázisú vizsgálat elvégzése primer vagy kiújult chondrosarcomában szenvedő betegeken neoadjuváns kezelésben.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Várható)
Fázis
- 2. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
Gironde
-
Bordeaux, Gironde, Franciaország, 33076
- Institut Bergonie
-
-
Haute Garonne
-
Toulouse, Haute Garonne, Franciaország, 31052
- Institut Claudius Regaud
-
-
Haute Vienne
-
Limoges, Haute Vienne, Franciaország, 87042
- Centre Hospitalier Universitaire de Limoges, Hôpital Dupuytren
-
-
Hérault
-
Montpellier, Hérault, Franciaország, 34298
- Institut Regional du Cancer de Montpellier
-
-
Indre et Loire
-
Tours, Indre et Loire, Franciaország, 37044
- Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours, Hôpital Trousseau
-
-
Loire Atlantique
-
Nantes, Loire Atlantique, Franciaország, 44093
- Centre Hospitalier Universitaire de Nantes, Hôtel Dieu
-
Saint-Herblain, Loire Atlantique, Franciaország, 44805
- Institut de cancérologie de l'Ouest - René Gauducheau
-
-
Meurthe et Moselle
-
Vandoeuvre-les-Nancy, Meurthe et Moselle, Franciaország, 54511
- Institut de cancerologie de Lorraine
-
-
Nord
-
Lille, Nord, Franciaország, 59000
- Centre Oscar Lambret
-
Lille, Nord, Franciaország, 59037
- CHRU de Lille - Hôpital Roger Salengro
-
-
Rhône
-
Lyon, Rhône, Franciaország, 69373
- Centre Léon Bérard
-
-
Val de Marne
-
Villejuif, Val de Marne, Franciaország, 94805
- Institut Gustave Roussy
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Tanulmányozható nemek
Leírás
BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:
- Férfi vagy nő ≥ 18 év
- A csont primer vagy kiújult hagyományos CHS kórszövettanilag igazolt diagnózisa (áttétekkel vagy anélkül), bármilyen méretű CHS MRI-n, ha relapszus VAGY méret ≥ 10 cm MRI-n a diagnóziskor VAGY CHS < 10 cm, ha az R0 reszekció megfelelő margókkal nem kivitelezhető 1. vizsgálatnál (lokalizáció, tumor infiltráció a környező szövetekben).
- 6 hónapnál hosszabb várható élettartamú beteg
- Tervezett műtét D32-D40 között a felvétel után
- Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye ≤ 2
- Az alkalmazási előírás (SPC) szerint az Everolimusszal szemben nincs ellenjavallat
Megfelelő csontvelő-, máj- és vesefunkció, beleértve a következőket:
- Hemoglobin > 9 g/dl
- Neutrophil szám ≥ 1500 x 109/L
- Vérlemezkék ≥ 100 x 109/L
- Összes bilirubin ≤ 1,5x a normál felső határ (ULN)
- Szérum glutamát oxaloacetát transzamináz (SGOT) és szérum glutamát piruvát transzamináz (SGPT) ≤ 3 x ULN
- Alkáli foszfatáz ≤ 2,5 x ULN
- A szérum kreatinin < 110 µmol/l vagy a kreatinin clearance > 55 ml/perc (a Cockcroft képlet alapján becsülve)
- Éhgyomri szérum koleszterinszint ≤300 mg/dL VAGY ≤7,75 mmol/L ÉS éhomi trigliceridek ≤ 2,5 x ULN. MEGJEGYZÉS: Ha ezen küszöbértékek közül az egyiket vagy mindkettőt túllépik, a beteg csak a megfelelő lipidcsökkentő gyógyszeres kezelés megkezdése után vehető be.
- Képes megérteni és aláírni az írásos beleegyezést
- A francia szabályozó hatóságokkal összhangban: Francia társadalombiztosítással rendelkező betegek az orvosbiológiai kutatásra vonatkozó francia törvény (88-1128 számú Hurieti törvény és a kapcsolódó rendeletek) szerint.
- A fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak bele kell állapodniuk a megfelelő kettős fogamzásgátlás használatába a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és az utolsó vizsgált gyógyszer bevétele után 30 nappal.
KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK :
- Mesenchymális, dedifferenciált, tiszta sejt altípusú chondrosarcoma és lágyszöveti chondrosarcoma
- Tumorszövet-minta nem áll rendelkezésre kórtani áttekintéshez/vagy korrelatív vizsgálatokhoz
- A betegek nem kaphatnak más vizsgálati szert
- Előzetes kezelés mTOR-gátlókkal
- A New York-i szívszövetség III. vagy IV. osztályának tüneti pangásos szívelégtelensége
- Nem kontrollált cukorbetegség, amelyet 160 mg/dl vagy 8,9 mmol/l feletti éhgyomri szérum glükóz határoz meg
- Instabil angina pectoris, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség, szívinfarktus a vizsgálati gyógyszer kezdetétől számított 6 hónapon belül, súlyos, kontrollálatlan szívritmuszavar vagy bármely más klinikailag jelentős szívbetegség
- kemoterápia a felvétel előtti utolsó 4 hétben; sugárterápia vagy bármely más vizsgálati szer 14 napon belül vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt
- Bármely egyidejű súlyos és/vagy ellenőrizetlen egészségügyi állapot, amely veszélyeztetheti a vizsgálatban való részvételt
- Károsodott szívműködés vagy klinikailag jelentős szívbetegség, vagy máj-, légúti- vagy májbetegség
- HIV-fertőzés ismert diagnózisa
- Folyamatos toxicitási fokozat ≥ 2 az NCI káros hatások közös toxicitási kritériumai (CTCAE) V4.0 szerint
- Terhes vagy szoptató nők (terhességi tesztet a felvétel előtt 7 napon belül végeznek).
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: Véletlenszerűsített
- Beavatkozó modell: Párhuzamos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Nincs beavatkozás: Nincs kezelés
Nincs everolimusz kezelés a műtét előtt
|
|
|
Kísérleti: Everolimusz 2,5 mg/nap
Everolimusz kezelés 2,5 mg/nap 30 napig
|
Összehasonlítás a 2,5 mg/nap Everolimus per os és 10 mg/nap, vagy kezelés nélküli, a chondrosarcoma műtét előtti 30 napon át szedett Everolimus között
Más nevek:
|
|
Kísérleti: Everolimusz 10 mg/nap
Everolimusz kezelés 10 mg/nap 30 napig
|
Összehasonlítás a 10 mg/nap Everolimus per os és 2,5 mg/nap, vagy a chondrosarcoma műtét előtti 30 napon belüli kezelés nélküli kezelés között
Más nevek:
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Karonként elért sikerarány
Időkeret: 4 héttel a felvétel után
|
Sikernek minősül a Ki67 expresszió 10%-nál nagyobb eltérése (csökkenése) a kezelés során
|
4 héttel a felvétel után
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Progressziómentes túlélés (PFS)
Időkeret: A progresszió időpontjában a randomizációt követő 3 éves követés során
|
PFS = A véletlenszerű besorolástól az első dokumentált progresszióként vagy bármilyen okból bekövetkező halálesetként meghatározott esemény dátumáig eltelt idő.
Azokat a betegeket, akiknél a 3 éves követési időszak végén nincs progresszió, ezen a napon bírálják el.
|
A progresszió időpontjában a randomizációt követő 3 éves követés során
|
|
Biztonság
Időkeret: A randomizációt követő 3 év során
|
A nemkívánatos események gyakorisága alapján a közös toxicitási kritériumok szerint (CTC V4.0), figyelembe véve a műtét utáni szövődményeket és a funkcionális kimeneteleket
|
A randomizációt követő 3 év során
|
|
Általános túlélés
Időkeret: A halál időpontjában, ha a véletlen besorolást követő 3 éves követés során következik be
|
Azokat a betegeket, akik a 3 éves követési időszak végén életben vannak, ezen a napon elítélik.
|
A halál időpontjában, ha a véletlen besorolást követő 3 éves követés során következik be
|
|
Életminőség
Időkeret: A randomizációtól a 3 éves követés végéig
|
Kérdőívből gyűjtött adatok felvételkor, műtéten, 3. hónapban, 6. hónapban, 12. hónapban, 24. hónapban és 36. hónapban a műtétet követően
|
A randomizációtól a 3 éves követés végéig
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Nyomozók
- Kutatásvezető: Jean-Yves Blay, Professor, Centre Léon Bérard, Lyon
- Kutatásvezető: François Gouin, Professor, Centre Hospitalier Universitaire de Nantes, Hôtel Dieu
Publikációk és hasznos linkek
Általános kiadványok
- Hidalgo M, Rowinsky EK. The rapamycin-sensitive signal transduction pathway as a target for cancer therapy. Oncogene. 2000 Dec 27;19(56):6680-6. doi: 10.1038/sj.onc.1204091.
- Dudkin L, Dilling MB, Cheshire PJ, Harwood FC, Hollingshead M, Arbuck SG, Travis R, Sausville EA, Houghton PJ. Biochemical correlates of mTOR inhibition by the rapamycin ester CCI-779 and tumor growth inhibition. Clin Cancer Res. 2001 Jun;7(6):1758-64.
- Raymond E, Alexandre J, Faivre S, Vera K, Materman E, Boni J, Leister C, Korth-Bradley J, Hanauske A, Armand JP. Safety and pharmacokinetics of escalated doses of weekly intravenous infusion of CCI-779, a novel mTOR inhibitor, in patients with cancer. J Clin Oncol. 2004 Jun 15;22(12):2336-47. doi: 10.1200/JCO.2004.08.116. Epub 2004 May 10.
- Huang S, Houghton PJ. Inhibitors of mammalian target of rapamycin as novel antitumor agents: from bench to clinic. Curr Opin Investig Drugs. 2002 Feb;3(2):295-304.
- Galanis E, Buckner JC, Maurer MJ, Kreisberg JI, Ballman K, Boni J, Peralba JM, Jenkins RB, Dakhil SR, Morton RF, Jaeckle KA, Scheithauer BW, Dancey J, Hidalgo M, Walsh DJ; North Central Cancer Treatment Group. Phase II trial of temsirolimus (CCI-779) in recurrent glioblastoma multiforme: a North Central Cancer Treatment Group Study. J Clin Oncol. 2005 Aug 10;23(23):5294-304. doi: 10.1200/JCO.2005.23.622. Epub 2005 Jul 5.
- Faivre S, Kroemer G, Raymond E. Current development of mTOR inhibitors as anticancer agents. Nat Rev Drug Discov. 2006 Aug;5(8):671-88. doi: 10.1038/nrd2062.
- Lichtenstein L, Jaffe HL. Chondrosarcoma of Bone. Am J Pathol. 1943 Jul;19(4):553-89. No abstract available.
- Dahlin DC, Unni KK Bone tumors: general aspects and data on 8542 cases. Fourth ed. Sprinfield, Illinois: Charles C Thomas,1986.
- Enneking WF. Musculoskeletal tumor surgery. Vol 2. New York, Churchill Livingstone, 1983: 875-997.
- O'NEAL LW, ACKERMAN LV. Chondrosarcoma of bone. Cancer. 1952 May;5(3):551-77. doi: 10.1002/1097-0142(195205)5:33.0.co;2-z. No abstract available.
- Fiorenza F, Abudu A, Grimer RJ, Carter SR, Tillman RM, Ayoub K, Mangham DC, Davies AM. Risk factors for survival and local control in chondrosarcoma of bone. J Bone Joint Surg Br. 2002 Jan;84(1):93-9. doi: 10.1302/0301-620x.84b1.11942.
- Lee FY, Mankin HJ, Fondren G, Gebhardt MC, Springfield DS, Rosenberg AE, Jennings LC. Chondrosarcoma of bone: an assessment of outcome. J Bone Joint Surg Am. 1999 Mar;81(3):326-38. doi: 10.2106/00004623-199903000-00004.
- Pritchard DJ, Lunke RJ, Taylor WF, Dahlin DC, Medley BE. Chondrosarcoma: a clinicopathologic and statistical analysis. Cancer. 1980 Jan 1;45(1):149-57. doi: 10.1002/1097-0142(19800101)45:13.0.co;2-a.
- Gitelis S, Bertoni F, Picci P, Campanacci M. Chondrosarcoma of bone. The experience at the Istituto Ortopedico Rizzoli. J Bone Joint Surg Am. 1981 Oct;63(8):1248-57.
- Evans HL, Ayala AG, Romsdahl MM. Prognostic factors in chondrosarcoma of bone: a clinicopathologic analysis with emphasis on histologic grading. Cancer. 1977 Aug;40(2):818-31. doi: 10.1002/1097-0142(197708)40:23.0.co;2-b. No abstract available.
- Pring ME, Weber KL, Unni KK, Sim FH. Chondrosarcoma of the pelvis. A review of sixty-four cases. J Bone Joint Surg Am. 2001 Nov;83(11):1630-42.
- Miser JS, Pappo AS, Triche TJ et al. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles and Practice of Pediatric Oncology. Other soft tissue sarcomas of childhood. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins, 2002:1017-1050.
- Marina N, Gebhardt M, Teot L, Gorlick R. Biology and therapeutic advances for pediatric osteosarcoma. Oncologist. 2004;9(4):422-41. doi: 10.1634/theoncologist.9-4-422.
- Fingar DC, Blenis J. Target of rapamycin (TOR): an integrator of nutrient and growth factor signals and coordinator of cell growth and cell cycle progression. Oncogene. 2004 Apr 19;23(18):3151-71. doi: 10.1038/sj.onc.1207542.
- Hay N, Sonenberg N. Upstream and downstream of mTOR. Genes Dev. 2004 Aug 15;18(16):1926-45. doi: 10.1101/gad.1212704.
- Wan X, Mendoza A, Khanna C, Helman LJ. Rapamycin inhibits ezrin-mediated metastatic behavior in a murine model of osteosarcoma. Cancer Res. 2005 Mar 15;65(6):2406-11. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-04-3135.
- O'Donnell A, Faivre S, Judson I et al. A phase I study of the oral mTOR inhibitors RAD001 as monotherapy to identify the optimal biologically effective dose using toxicity, pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PD) endpoints in patients with solid tumors. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:803a
- Amornphimoltham P, Patel V, Sodhi A, Nikitakis NG, Sauk JJ, Sausville EA, Molinolo AA, Gutkind JS. Mammalian target of rapamycin, a molecular target in squamous cell carcinomas of the head and neck. Cancer Res. 2005 Nov 1;65(21):9953-61. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-05-0921.
- Guigon CJ, Fozzatti L, Lu C, Willingham MC, Cheng SY. Inhibition of mTORC1 signaling reduces tumor growth but does not prevent cancer progression in a mouse model of thyroid cancer. Carcinogenesis. 2010 Jul;31(7):1284-91. doi: 10.1093/carcin/bgq059. Epub 2010 Mar 18.
- Meric-Bernstam F, Gonzalez-Angulo AM. Targeting the mTOR signaling network for cancer therapy. J Clin Oncol. 2009 May 1;27(13):2278-87. doi: 10.1200/JCO.2008.20.0766. Epub 2009 Mar 30.
- MacKenzie AR, von Mehren M. Mechanisms of mammalian target of rapamycin inhibition in sarcoma: present and future. Expert Rev Anticancer Ther. 2007 Aug;7(8):1145-54. doi: 10.1586/14737140.7.8.1145.
- Mita M, Sankhala K, Abdel-Karim I, Mita A, Giles F. Deforolimus (AP23573) a novel mTOR inhibitor in clinical development. Expert Opin Investig Drugs. 2008 Dec;17(12):1947-54. doi: 10.1517/13543780802556485.
- Mahalingam D, Mita A, Sankhala K, Swords R, Kelly K, Giles F, Mita MM. Targeting sarcomas: novel biological agents and future perspectives. Curr Drug Targets. 2009 Oct;10(10):937-49. doi: 10.2174/138945009789577990.
- Merimsky O, Bernstein-Molho R, Sagi-Eisenberg R. Targeting the mammalian target of rapamycin in myxoid chondrosarcoma. Anticancer Drugs. 2008 Nov;19(10):1019-21. doi: 10.1097/CAD.0b013e328312c0e5.
- Enneking WF, Dunham W, Gebhardt MC, Malawar M, Pritchard DJ. A system for the functional evaluation of reconstructive procedures after surgical treatment of tumors of the musculoskeletal system. Clin Orthop Relat Res. 1993 Jan;(286):241-6.
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Várható)
A tanulmány befejezése (Várható)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Becslés)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- CHONRAD
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .