Studie fáze II EVEROLIMU u pacientů s primárními nebo recidivujícími chondrosarkomy (CHONRAD)

Chondrosarkomy (CHS) představují 25 % kostních sarkomů a jsou druhým nejčastějším primárním maligním typem kostního nádoru. V pokročilých nebo adjuvantních fázích CHS nebyla identifikována žádná účinná systémová léčba. Protože CHS jsou relativně odolné vůči chemoterapii a radioterapii, zůstává primární léčbou tohoto typu nádoru chirurgie. Cílem resekce tumoru je dosáhnout úplného odstranění maligní léze s adekvátními okraji s přihlédnutím ke kontrole tumoru a funkční rekonstrukci. Vzhledem ke konkrétním lokalizacím CHS však široká resekce (tj. R0 čisté okraje) je dosaženo jen zřídka. U pacientů s nekompletní resekcí jsou bohužel terapeutické možnosti omezené. V této souvislosti jsou zapotřebí nové terapeutické strategie ke zpomalení progrese nádoru a zmenšení velikosti nádoru před operací.

Zvyšující se znalosti o signálních transdukčních drahách zapojených do onkogeneze vedlo ke spekulacím, že složky signálních drah by mohly být považovány za nové cíle pro léčbu rakoviny. Savčí cíl rapamycinu (mTOR), který leží po proudu od dráhy proteinu fosfatidylinositol 3-kinázy/B kinázy (PI3K/Akt), hraje ústřední roli v regulaci růstu rakovinných buněk, což naznačuje, že mTOR by mohl být atraktivním cílem pro anti -terapii rakoviny. Signální dráha PI3K-Akt-mTOR je úzce zapojena do vývoje a progrese sarkomu. U sarkomu jsou skutečně často pozorovány mutace a/nebo nadměrná exprese jedné nebo několika složek dráhy PI3K-Akt-mTOR. Tyto změny, umístěné jak upstream, tak downstream od mTOR, vedou k dysregulaci dráhy mTOR. Hodnocení inhibitoru mTOR jako protirakovinných látek začalo s analogy rapamycinu (nazývanými rapalogy). V současné době klinicky vyvíjené inhibitory mTOR zahrnují temsirolimus (CCI-779, Torisel®, Wyeth Pharmaceuticals), everolimus (RAD001, Afinitor®, Novartis Pharmaceuticals) a ridaforolimus (AP23573, ARIAD Pharmaceuticals). Bylo zjištěno, že inhibitory mTOR jsou účinné v různých preklinických modelech rakoviny, například v preklinickém myším modelu folikulární rakoviny štítné žlázy vyvolal everolimus významný pokles proliferace rakovinných buněk.

Dvě sady nedávných dat naznačují, že inhibice dráhy mTOR by mohla být účinnou systémovou léčbou chondrosarkomu. První z nich je kazuistika popisující působivou nádorovou odpověď u pacienta s myxoidním chondrosarkomem léčeného rapamycinem v kombinaci s cyklofosfamidem. Druhý se týká neklinických dat generovaných naší institucí. Pomocí modelu chondrosarkomu ortotopického potkana jsme ukázali, že monoterapie everolimem inhibuje proliferaci chondrosarkomu, jak bylo hodnoceno expresí Ki67, a významně snížila objem nádoru. Důležité je, že když byl everolimus podáván v „pseudoadjuvantním“ prostředí po R1 resekci implantovaného tumoru, významně oddaloval recidivu tumoru. Tyto preklinické údaje poskytují silné odůvodnění pro hodnocení terapeutického potenciálu everolimu v neoadjuvantním i adjuvantním prostředí u pacientů s chondrosarkomem.

V této souvislosti je návrhem řešitelů provést multicentrickou, randomizovanou studii fáze II u pacientů s primárním nebo relabujícím chondrosarkomem v neoadjuvantní léčbě