En fas II-studie av EVEROLIMUS hos patienter med primära eller återfallande kondrosarkom (CHONRAD)

Kondrosarkom (CHS) representerar 25 % av bensarkom och är den näst vanligaste primära maligna typen av bentumör. Ingen effektiv systemisk behandling har identifierats i avancerade eller adjuvanta faser för CHS. Eftersom CHS är relativt resistenta mot kemo- och strålbehandling, är kirurgi fortfarande den primära behandlingen av denna tumörtyp. Syftet med tumörresektion är att erhålla fullständigt avlägsnande av den maligna lesionen med tillräckliga marginaler med hänsyn till tumörkontroll och funktionell rekonstruktion. Men med tanke på de särskilda lokaliseringarna av CHS, en bred resektion (dvs. R0 klara marginaler) uppnås sällan. Tyvärr är terapeutiska alternativ begränsade för patienter med ofullständig resektion. I detta sammanhang behövs nya terapeutiska strategier för att bromsa tumörprogression och för att minska tumörstorleken före operation.

Ökad kunskap om de signaltransduktionsvägar som är involverade i onkogenes har lett till spekulationer om att komponenter i signalvägar kan tänkas vara nya mål för cancerterapi. Mammalian Target of Rapamycin (mTOR), som ligger nedströms fosfatidylinositol 3-kinas/B kinasprotein (PI3K/Akt)-vägen, spelar en central roll i regleringen av cancercelltillväxt, vilket tyder på att mTOR kan vara ett attraktivt mål för anti -cancerterapi. PI3K-Akt-mTOR-signalvägen är intimt inblandad i sarkomutveckling och -progression. Faktum är att mutationer och/eller överuttryck av en eller flera komponenter i PI3K-Akt-mTOR-vägen ofta observeras i sarkom. Dessa förändringar, lokaliserade både uppströms och nedströms om mTOR, leder till dysreglering av mTOR-vägen. Utvärdering av mTOR-hämmare som anticancermedel har börjat med rapamycinanaloger (kallade rapaloger). För närvarande inkluderar mTOR-hämmare under klinisk utveckling temsirolimus (CCI-779, Torisel®, Wyeth Pharmaceuticals), everolimus (RAD001, Afinitor®, Novartis Pharmaceuticals) och ridaforolimus (AP23573, ARIAD Pharmaceuticals). mTOR-hämmare visade sig vara effektiva i olika prekliniska cancermodeller, till exempel i en preklinisk musmodell av follikulär sköldkörtelcancer, inducerade everolimus en signifikant minskning av proliferation av cancerceller.

Två uppsättningar av nya data tyder på att hämning av mTOR-väg kan vara en effektiv systemisk behandling för kondrosarkom. Den första är en fallrapport som beskriver ett imponerande tumörsvar hos en patient med myxoid kondrosarkom som behandlats med rapamycin i kombination med cyklofosfamid. Den andra gäller icke-kliniska data som genererats av vår institution. Med hjälp av en ortotopisk råttkondrosarkommodell har vi visat att monoterapi med everolimus hämmar kondrosarkomproliferation som utvärderats av Ki67-uttryck och signifikant minskad tumörvolym. Viktigt, när everolimus gavs i en "pseudo-adjuvans"-miljö efter R1-resektion av den implanterade tumören, försenade everolimus tumörrecidiv signifikant. Dessa prekliniska data ger en stark grund för att utvärdera den terapeutiska potentialen hos everolimus i både neoadjuvanta och adjuvanta inställningar hos patienter med kondrosarkom.

I detta sammanhang är utredarnas förslag att utföra en multicenter, randomiserad, fas II-studie på patienter med primärt eller återfallande kondrosarkom i neo-adjuvant miljö.