Un estudio de fase II de EVEROLIMUS en pacientes con condrosarcomas primarios o recidivantes (CHONRAD)
Estudio de fase II aleatorizado, prospectivo, multicéntrico, abierto, con el objetivo de evaluar la eficacia y la seguridad de EVEROLIMUS como terapia neoadyuvante en pacientes con condrosarcomas primarios o recidivantes
El pilar del tratamiento del condrosarcoma es una resección quirúrgica amplia. Desafortunadamente, esto ocurre raramente y los pacientes con resección incompleta tienen opciones terapéuticas muy pobres. En este contexto, se vuelve importante encontrar nuevas estrategias terapéuticas para ralentizar la progresión tumoral y reducir el tamaño del tumor antes de la resección.
Los datos preclínicos y clínicos sugieren que EVEROLIMUS debería ser eficaz como terapia adyuvante y neoadyuvante en el condrosarcoma.
Luego, los investigadores proponen un estudio de fase II, aleatorizado, abierto, compuesto por 3 grupos (1:1:1) para evaluar la eficacia de EVEROLIMUS como terapia neoadyuvante en pacientes con condrosarcomas primarios o recidivantes:
BRAZO 1 = Sin tratamiento; ARM 2 = 2,5 mg Everolimus/día; ARM 3 = 10 mg Everolimus/día.
Los tratamientos se tomarán durante 4 semanas antes de la cirugía, aparte de cualquier retirada prematura
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Los condrosarcomas (CHS) representan el 25% de los sarcomas óseos y son el segundo tipo de tumor óseo maligno primario más frecuente. No se ha identificado un tratamiento sistémico eficaz en fases avanzadas o adyuvantes para el SHC. Como los CHS son relativamente resistentes a la quimioterapia y la radioterapia, la cirugía sigue siendo el tratamiento primario de este tipo de tumor. El objetivo de la resección tumoral es obtener la extirpación completa de la lesión maligna con márgenes adecuados teniendo en cuenta el control tumoral y la reconstrucción funcional. Sin embargo, considerando las localizaciones particulares de CHS, una resección amplia (es decir, R0 márgenes claros) rara vez se logra. Desafortunadamente, las opciones terapéuticas son limitadas para pacientes con resección incompleta. En este contexto, se necesitan nuevas estrategias terapéuticas para frenar la progresión tumoral y reducir el tamaño tumoral antes de la cirugía.
El creciente conocimiento de las vías de transducción de señales involucradas en la oncogénesis ha llevado a especular que los componentes de las vías de señalización podrían considerarse nuevos objetivos para la terapia del cáncer. Mammalian Target of Rapamicina (mTOR), que se encuentra aguas abajo de la vía de la proteína fosfatidilinositol 3-quinasa/B quinasa (PI3K/Akt), juega un papel central en la regulación del crecimiento de células cancerosas, lo que sugiere que mTOR podría ser un objetivo atractivo para la lucha contra -terapia del cáncer. La vía de señalización PI3K-Akt-mTOR está íntimamente implicada en el desarrollo y la progresión del sarcoma. De hecho, a menudo se observan mutaciones y/o sobreexpresión de uno o varios componentes de la vía PI3K-Akt-mTOR en el sarcoma. Estas alteraciones, ubicadas tanto aguas arriba como aguas abajo de mTOR, conducen a una desregulación de la vía mTOR. La evaluación de los inhibidores de mTOR como agentes anticancerígenos ha comenzado con los análogos de la rapamicina (llamados rapalogs). Actualmente, los inhibidores de mTOR en desarrollo clínico incluyen temsirolimus (CCI-779, Torisel®, Wyeth Pharmaceuticals), everolimus (RAD001, Afinitor®, Novartis Pharmaceuticals) y ridaforolimus (AP23573, ARIAD Pharmaceuticals). Se descubrió que los inhibidores de mTOR eran eficaces en varios modelos preclínicos de cáncer; por ejemplo, en un modelo preclínico de cáncer de tiroides folicular en ratones, everolimus indujo una disminución significativa en la proliferación de células cancerosas.
Dos conjuntos de datos recientes sugieren que la inhibición de la vía mTOR podría ser un tratamiento sistémico eficaz para el condrosarcoma. El primero es un informe de caso que describe una respuesta tumoral impresionante en un paciente con condrosarcoma mixoide tratado con rapamicina en combinación con ciclofosfamida. El segundo se refiere a los datos no clínicos generados por nuestra institución. Usando un modelo de condrosarcoma de rata ortotópica, hemos demostrado que la monoterapia con everolimus inhibe la proliferación del condrosarcoma según lo evaluado por la expresión de Ki67 y reduce significativamente el volumen del tumor. Es importante destacar que, cuando se administró en un entorno "pseudoadyuvante" después de la resección R1 del tumor implantado, everolimus retrasó significativamente la recurrencia del tumor. Estos datos preclínicos brindan una base sólida para evaluar el potencial terapéutico de everolimus en entornos tanto neoadyuvantes como adyuvantes en pacientes con condrosarcoma.
En este contexto, la propuesta de los investigadores es realizar un estudio de Fase II, multicéntrico, aleatorizado, en pacientes con un condrosarcoma primario o recidivante en tratamiento neoadyuvante.
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Gironde
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Bordeaux, Gironde, Francia, 33076
- Institut Bergonie
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Haute Garonne
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Toulouse, Haute Garonne, Francia, 31052
- Institut Claudius Regaud
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Haute Vienne
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Limoges, Haute Vienne, Francia, 87042
- Centre Hospitalier Universitaire de Limoges, Hôpital Dupuytren
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Hérault
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Montpellier, Hérault, Francia, 34298
- Institut régional du Cancer de Montpellier
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Indre et Loire
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Tours, Indre et Loire, Francia, 37044
- Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours, Hôpital Trousseau
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Loire Atlantique
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Nantes, Loire Atlantique, Francia, 44093
- Centre Hospitalier Universitaire de Nantes, Hôtel Dieu
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Saint-Herblain, Loire Atlantique, Francia, 44805
- Institut de cancérologie de l'Ouest - René Gauducheau
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Meurthe et Moselle
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Vandoeuvre-les-Nancy, Meurthe et Moselle, Francia, 54511
- Institut de Cancerologie de Lorraine
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Nord
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Lille, Nord, Francia, 59000
- Centre Oscar Lambret
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Lille, Nord, Francia, 59037
- CHRU de Lille - Hôpital Roger Salengro
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Rhône
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Lyon, Rhône, Francia, 69373
- Centre Léon Bérard
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Val de Marne
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Villejuif, Val de Marne, Francia, 94805
- Institut Gustave Roussy
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
CRITERIOS DE INCLUSIÓN :
- Hombre o Mujer ≥ 18 años
- Diagnóstico confirmado histopatológicamente de CHS convencional primario o recidivante del hueso (con o sin metástasis), CHS de cualquier tamaño en IRM si recidiva O tamaño ≥ 10 cm en IRM en el momento del diagnóstico O CHS < 10 cm si no es factible una resección R0 con márgenes adecuados en el primer examen (localización, infiltración del tumor dentro de los tejidos circundantes).
- Paciente con esperanza de vida > 6 meses
- Cirugía planificada entre D32-D40 después de la inclusión
- Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤ 2
- Sin contraindicaciones para everolimus según el resumen de las características del producto (RCP)
Funciones adecuadas de la médula ósea, el hígado y los riñones, incluidas las siguientes:
- Hemoglobina > 9 g/dL
- Recuento de neutrófilos ≥ 1500 x 109/L
- Plaquetas ≥ 100 x 109/L
- Bilirrubina total ≤ 1,5x límite superior de la normalidad (LSN)
- Transaminasa sérica de glutamato oxaloacetato (SGOT) y transaminasa sérica de glutamato piruvato (SGPT) ≤ 3 x LSN
- Fosfatasa Alcalina ≤ 2,5 x LSN
- Creatinina sérica < 110 µmol/L o aclaramiento de creatinina > 55 ml/min (estimado por la fórmula de Cockcroft)
- Colesterol sérico en ayunas ≤300 mg/dL O ≤7,75 mmol/L Y triglicéridos en ayunas ≤ 2,5 x LSN. NOTA: En caso de que se exceda uno o ambos de estos umbrales, el paciente solo puede ser incluido después de iniciar la medicación hipolipemiante adecuada.
- Capacidad para comprender y disposición para firmar un consentimiento informado por escrito
- De acuerdo con las autoridades reguladoras francesas: pacientes con seguridad social francesa en cumplimiento de la ley francesa relativa a la investigación biomédica (Ley Huriet 88-1128 y decretos relacionados)
- Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo doble adecuado antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 30 días después de la última toma del fármaco del estudio.
CRITERIO DE EXCLUSIÓN :
- Condrosarcoma mesenquimatoso, desdiferenciado, subtipo de células claras y condrosarcoma de tejidos blandos
- Muestra de tejido tumoral no disponible para revisión patológica o estudios correlativos
- Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación
- Tratamiento previo con inhibidores de mTOR
- Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática de clase III o IV de la New York Heart Association
- Diabetes no controlada definida por glucosa sérica en ayunas >160 mg/dl o 8,9 mmol/l
- Angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores al inicio del fármaco del estudio, arritmia cardíaca grave no controlada o cualquier otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa
- Quimioterapia en las últimas 4 semanas antes de la inclusión; radioterapia o cualquier otro agente en investigación dentro de los 14 días o 5 vidas medias, lo que sea más largo antes de la primera dosis del fármaco del estudio
- Cualquier condición médica severa y/o no controlada concurrente que podría comprometer la participación en el estudio.
- Deterioro de la función cardíaca o enfermedades cardíacas clínicamente significativas, o enfermedad hepática, respiratoria o hepática
- Diagnóstico conocido de infección por VIH
- Paciente con toxicidad en curso Grado ≥ 2 según los Criterios comunes de toxicidad para efectos adversos (CTCAE) V4.0 del NCI
- Mujeres embarazadas o en período de lactancia (se realizará una prueba de embarazo dentro de los 7 días anteriores a la inclusión).
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Sin intervención: Sin tratamiento
Sin tratamiento con everolimus antes de la cirugía
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Experimental: Everolimus 2,5 mg/día
Tratamiento con everolimus a 2,5 mg/día durante 30 días
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Comparación entre 2,5 mg/día de everolimus por vía oral a 10 mg/día, o a ningún tratamiento, tomados durante 30 días antes de la cirugía de condrosarcoma
Otros nombres:
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Experimental: Everolimus 10 mg/día
Tratamiento con everolimus a 10 mg/día durante 30 días
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Comparación entre 10 mg/día de everolimus por vía oral y 2,5 mg/día, o ningún tratamiento tomado durante 30 días antes de la cirugía de condrosarcoma
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de Éxito obtenida por brazo
Periodo de tiempo: 4 semanas después de la inclusión
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Un éxito se define como una variación (disminución) de la expresión de Ki67 > 10 % durante el tratamiento
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4 semanas después de la inclusión
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Supervivencia libre de progresión (PFS)
Periodo de tiempo: En el momento de la progresión en el curso de los 3 años de seguimiento después de la aleatorización
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SLP = Tiempo desde la aleatorización hasta la fecha del evento definido como la primera progresión documentada o muerte por cualquier causa.
Los pacientes sin progresión al final de los 3 años de seguimiento serán censurados en esta fecha.
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En el momento de la progresión en el curso de los 3 años de seguimiento después de la aleatorización
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Seguridad
Periodo de tiempo: En el transcurso de los 3 años posteriores a la aleatorización
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Basado en la frecuencia de Eventos Adversos según los criterios comunes de toxicidad (CTC V4.0), teniendo en cuenta las complicaciones postoperatorias y los resultados funcionales
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En el transcurso de los 3 años posteriores a la aleatorización
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Sobrevivencia promedio
Periodo de tiempo: En el momento de la muerte si ocurre durante los 3 años de seguimiento después de la aleatorización
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Los pacientes que estén vivos al final de los 3 años de seguimiento serán censurados en esta fecha.
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En el momento de la muerte si ocurre durante los 3 años de seguimiento después de la aleatorización
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Calidad de vida
Periodo de tiempo: Desde la aleatorización hasta el final de los 3 años de seguimiento
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Datos recopilados de un cuestionario en la inclusión, cirugía, mes 3, mes 6, mes 12, mes 24 y mes 36 después de la cirugía
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Desde la aleatorización hasta el final de los 3 años de seguimiento
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Jean-Yves Blay, Professor, Centre Leon Berard, Lyon
- Investigador principal: François Gouin, Professor, Centre Hospitalier Universitaire de Nantes, Hôtel Dieu
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
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- Raymond E, Alexandre J, Faivre S, Vera K, Materman E, Boni J, Leister C, Korth-Bradley J, Hanauske A, Armand JP. Safety and pharmacokinetics of escalated doses of weekly intravenous infusion of CCI-779, a novel mTOR inhibitor, in patients with cancer. J Clin Oncol. 2004 Jun 15;22(12):2336-47. doi: 10.1200/JCO.2004.08.116. Epub 2004 May 10.
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