Une étude de phase II sur EVEROLIMUS chez des patients atteints de chondrosarcomes primitifs ou en rechute (CHONRAD)

Les chondrosarcomes (CHS) représentent 25 % des sarcomes osseux et sont le deuxième type de tumeur osseuse maligne primaire le plus fréquent. Aucun traitement systémique efficace n'a été identifié dans les phases avancées ou adjuvantes du SHC. Les SHC étant relativement résistants à la chimiothérapie et à la radiothérapie, la chirurgie reste le principal traitement de ce type de tumeur. Le but de la résection tumorale est d'obtenir une exérèse complète de la lésion maligne avec des marges adéquates tenant compte du contrôle tumoral et de la reconstruction fonctionnelle. Cependant, compte tenu des localisations particulières du CHS, une large résection (c. R0 marges claires) est rarement atteint. Malheureusement, les options thérapeutiques sont limitées pour les patients ayant une résection incomplète. Dans ce contexte, de nouvelles stratégies thérapeutiques sont nécessaires pour ralentir la progression tumorale et réduire la taille tumorale avant la chirurgie.

La connaissance croissante des voies de transduction du signal impliquées dans l'oncogenèse a conduit à la spéculation que les composants des voies de signalisation pourraient être envisagés comme de nouvelles cibles pour le traitement du cancer. Mammalian Target of Rapamycin (mTOR), qui se situe en aval de la voie de la protéine Phosphatidylinositol 3-kinase/B kinase (PI3K/Akt), joue un rôle central dans la régulation de la croissance des cellules cancéreuses, suggérant que mTOR pourrait être une cible intéressante pour les -thérapie anticancéreuse. La voie de signalisation PI3K-Akt-mTOR est intimement impliquée dans le développement et la progression du sarcome. En effet, des mutations et/ou une surexpression d'un ou plusieurs composants de la voie PI3K-Akt-mTOR sont souvent observées dans les sarcomes. Ces altérations, situées à la fois en amont et en aval de mTOR, conduisent à une dérégulation de la voie mTOR. L'évaluation des inhibiteurs de mTOR en tant qu'agents anticancéreux a commencé avec des analogues de la rapamycine (appelés rapalogues). Actuellement, les inhibiteurs de mTOR en cours de développement clinique comprennent le temsirolimus (CCI-779, Torisel®, Wyeth Pharmaceuticals), l'évérolimus (RAD001, Afinitor®, Novartis Pharmaceuticals) et le ridaforolimus (AP23573, ARIAD Pharmaceuticals). Les inhibiteurs de mTOR se sont révélés efficaces dans divers modèles précliniques de cancer, par exemple dans un modèle préclinique murin de cancer folliculaire de la thyroïde, l'évérolimus a induit une diminution significative de la prolifération des cellules cancéreuses.

Deux ensembles de données récentes suggèrent que l'inhibition de la voie mTOR pourrait être un traitement systémique efficace du chondrosarcome. Le premier est un rapport de cas décrivant une réponse tumorale impressionnante chez un patient atteint de chondrosarcome myxoïde traité par la rapamycine en association avec le cyclophosphamide. Le second concerne les données non cliniques générées par notre établissement. En utilisant un modèle de chondrosarcome de rat orthotopique, nous avons montré que la monothérapie avec l'évérolimus inhibe la prolifération du chondrosarcome telle qu'évaluée par l'expression de Ki67 et réduit considérablement le volume tumoral. Fait important, lorsqu'il est administré dans un cadre « pseudo-adjuvant » après la résection R1 de la tumeur implantée, l'évérolimus a significativement retardé la récidive de la tumeur. Ces données précliniques fournissent une justification solide pour évaluer le potentiel thérapeutique de l'évérolimus dans les contextes néo-adjuvant et adjuvant chez les patients atteints de chondrosarcome.

Dans ce contexte, la proposition des investigateurs est de réaliser une étude multicentrique, randomisée, de phase II chez des patients atteints d'un chondrosarcome primitif ou récidivant en situation néo-adjuvante.