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Eine Phase-II-Studie mit EVEROLIMUS bei Patienten mit primären oder rezidivierten Chondrosarkomen (CHONRAD)

4. August 2017 aktualisiert von: Centre Leon Berard

Eine randomisierte, prospektive, multizentrische, offene Phase-II-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von EVEROLIMUS als neoadjuvante Therapie bei Patienten mit primären oder rezidivierten Chondrosarkomen

Die Hauptstütze der Behandlung des Chondrosarkoms ist eine breite chirurgische Resektion. Leider ist dies ein seltenes Ereignis, und Patienten mit unvollständiger Resektion haben sehr schlechte therapeutische Möglichkeiten. In diesem Zusammenhang wird es wichtig, neue therapeutische Strategien zu finden, um die Tumorprogression zu verlangsamen und die Tumorgröße vor der Resektion zu reduzieren.

Präklinische und klinische Daten deuten darauf hin, dass EVEROLIMUS als adjuvante und neoadjuvante Therapie beim Chondrosarkom wirksam sein sollte.

Anschließend schlagen die Prüfärzte eine randomisierte, unverblindete Phase-II-Studie mit drei Armen (1:1:1) vor, um die Wirksamkeit von EVEROLIMUS als neoadjuvante Therapie bei Patienten mit primären oder rezidivierenden Chondrosarkomen zu bewerten:

ARM 1 = keine Behandlung; ARM 2 = 2,5 mg Everolimus/Tag; ARM 3 = 10 mg Everolimus/Tag.

Die Behandlungen werden 4 Wochen vor der Operation eingenommen, abgesehen von einem vorzeitigen Abbruch

Studienübersicht

Status

Suspendiert

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Chondrosarkome (CHS) machen 25 % der Knochensarkome aus und sind die zweithäufigste primäre bösartige Art von Knochentumoren. In fortgeschrittenen oder adjuvanten Phasen von CHS wurde keine wirksame systemische Behandlung identifiziert. Da CHS gegenüber Chemo- und Strahlentherapie relativ resistent sind, bleibt die Operation die primäre Behandlung dieses Tumortyps. Ziel der Tumorresektion ist die vollständige Entfernung der bösartigen Läsion mit adäquaten Rändern unter Berücksichtigung der Tumorkontrolle und der funktionellen Rekonstruktion. In Anbetracht der besonderen Lokalisationen von CHS ist jedoch eine weite Resektion (d. h. R0 klare Ränder) wird selten erreicht. Leider sind die therapeutischen Möglichkeiten für Patienten mit unvollständiger Resektion begrenzt. In diesem Zusammenhang werden neue therapeutische Strategien benötigt, um die Tumorprogression zu verlangsamen und die Tumorgröße vor der Operation zu reduzieren.

Zunehmendes Wissen über die an der Onkogenese beteiligten Signaltransduktionswege hat zu Spekulationen geführt, dass Komponenten von Signalwegen als neue Ziele für die Krebstherapie in Betracht gezogen werden könnten. Mammalian Target of Rapamycin (mTOR), das dem Phosphatidylinositol-3-Kinase/B-Kinase-Protein (PI3K/Akt)-Weg nachgeschaltet ist, spielt eine zentrale Rolle bei der Regulierung des Krebszellwachstums, was darauf hindeutet, dass mTOR ein attraktives Ziel für Anti -Krebstherapie. Der PI3K-Akt-mTOR-Signalweg ist eng mit der Entwicklung und Progression von Sarkomen verbunden. Tatsächlich werden bei Sarkomen häufig Mutationen und/oder Überexpression einer oder mehrerer Komponenten des PI3K-Akt-mTOR-Signalwegs beobachtet. Diese Veränderungen, die sich sowohl stromaufwärts als auch stromabwärts von mTOR befinden, führen zu einer Fehlregulation des mTOR-Signalwegs. Die Evaluierung von mTOR-Inhibitoren als Antikrebsmittel hat mit Rapamycin-Analoga (genannt Rapalogs) begonnen. Zu den derzeit in der klinischen Entwicklung befindlichen mTOR-Inhibitoren gehören Temsirolimus (CCI-779, Torisel®, Wyeth Pharmaceuticals), Everolimus (RAD001, Afinitor®, Novartis Pharmaceuticals) und Ridaforolimus (AP23573, ARIAD Pharmaceuticals). mTOR-Inhibitoren erwiesen sich in verschiedenen präklinischen Krebsmodellen als wirksam, zum Beispiel induzierte Everolimus in einem präklinischen Mausmodell von follikulärem Schilddrüsenkrebs eine signifikante Abnahme der Proliferation von Krebszellen.

Zwei Sätze neuerer Daten deuten darauf hin, dass die Hemmung des mTOR-Signalwegs eine wirksame systemische Behandlung des Chondrosarkoms sein könnte. Der erste ist ein Fallbericht, der eine beeindruckende Tumorreaktion bei einem Patienten mit myxoidem Chondrosarkom beschreibt, der mit Rapamycin in Kombination mit Cyclophosphamid behandelt wurde. Der zweite betrifft nichtklinische Daten, die von unserer Institution generiert wurden. Unter Verwendung eines orthotopen Ratten-Chondrosarkom-Modells haben wir gezeigt, dass eine Monotherapie mit Everolimus die Chondrosarkom-Proliferation hemmt, wie durch die Ki67-Expression und das signifikant reduzierte Tumorvolumen bewertet wurde. Wichtig ist, dass Everolimus, wenn es in einer „pseudo-adjuvanten“ Einstellung nach R1-Resektion des implantierten Tumors verabreicht wurde, das Tumorrezidiv signifikant verzögerte. Diese präklinischen Daten liefern eine starke Begründung für die Bewertung des therapeutischen Potenzials von Everolimus sowohl im neoadjuvanten als auch im adjuvanten Setting bei Patienten mit Chondrosarkom.

In diesem Zusammenhang schlagen die Forscher vor, eine multizentrische, randomisierte Phase-II-Studie bei Patienten mit primärem oder rezidiviertem Chondrosarkom in neoadjuvanter Behandlung durchzuführen

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Voraussichtlich)

57

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Frankreich
    • Gironde
      • Bordeaux, Gironde, Frankreich, 33076
        • Institut Bergonie
    • Haute Garonne
      • Toulouse, Haute Garonne, Frankreich, 31052
        • Institut Claudius Regaud
    • Haute Vienne
      • Limoges, Haute Vienne, Frankreich, 87042
        • Centre Hospitalier Universitaire de Limoges, Hôpital Dupuytren
    • Hérault
      • Montpellier, Hérault, Frankreich, 34298
        • Institut régional du Cancer de Montpellier
    • Indre et Loire
      • Tours, Indre et Loire, Frankreich, 37044
        • Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours, Hôpital Trousseau
    • Loire Atlantique
      • Nantes, Loire Atlantique, Frankreich, 44093
        • Centre Hospitalier Universitaire de Nantes, Hôtel Dieu
      • Saint-Herblain, Loire Atlantique, Frankreich, 44805
        • Institut de cancérologie de l'Ouest - René Gauducheau
    • Meurthe et Moselle
      • Vandoeuvre-les-Nancy, Meurthe et Moselle, Frankreich, 54511
        • Institut de Cancérologie de Lorraine
    • Nord
      • Lille, Nord, Frankreich, 59000
        • Centre Oscar Lambret
      • Lille, Nord, Frankreich, 59037
        • CHRU de Lille - Hôpital Roger Salengro
    • Rhône
      • Lyon, Rhône, Frankreich, 69373
        • Centre Leon Berard
    • Val de Marne
      • Villejuif, Val de Marne, Frankreich, 94805
        • Institut Gustave Roussy

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

EINSCHLUSSKRITERIEN :

  • Männlich oder weiblich ≥ 18 Jahre
  • Histopathologisch bestätigte Diagnose eines primären oder rezidivierten konventionellen CHS des Knochens (mit oder ohne Metastasen), CHS jeder Größe im MRT, wenn Rezidiv ODER Größe ≥ 10 cm im MRT bei Diagnose ODER CHS < 10 cm, wenn eine R0-Resektion mit adäquaten Rändern nicht möglich ist bei der 1. Untersuchung (Lokalisierung, Tumorinfiltration im umgebenden Gewebe).
  • Patient mit Lebenserwartung > 6 Monate
  • Geplante Operation zwischen D32-D40 nach Einschluss
  • Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
  • Keine Kontraindikation für Everolimus gemäß Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SPC)

  • Angemessene Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktionen, einschließlich der folgenden:

    • Hämoglobin > 9 g/dl
    • Neutrophilenzahl ≥ 1500 x 109/l
    • Blutplättchen ≥ 100 x 109/l
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    • Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) und Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) ≤ 3 x ULN
    • Alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x ULN
    • Serum-Kreatinin < 110 µmol/l oder Kreatinin-Clearance > 55 ml/min (geschätzt nach Cockcroft-Formel)
  • Nüchtern-Serumcholesterin ≤ 300 mg/dL ODER ≤ 7,75 mmol/L UND Nüchtern-Triglyceride ≤ 2,5 x ULN. HINWEIS: Falls einer oder beide dieser Schwellenwerte überschritten werden, kann der Patient nur nach Einleitung einer geeigneten lipidsenkenden Medikation aufgenommen werden.
  • Fähigkeit zu verstehen und Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen
  • In Übereinstimmung mit den französischen Aufsichtsbehörden: Patienten mit französischer Sozialversicherung gemäß dem französischen Gesetz über biomedizinische Forschung (Huriet-Gesetz 88-1128 und zugehörige Dekrete)
  • Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen zustimmen, vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und 30 Tage nach der letzten Einnahme des Studienmedikaments eine angemessene doppelte Empfängnisverhütung anzuwenden.

AUSSCHLUSSKRITERIEN :

  • Mesenchymales, dedifferenziertes, klarzelliges Chondrosarkom vom Subtyp und Chondrosarkom der Weichteile
  • Tumorgewebeprobe nicht verfügbar für pathologische Überprüfung/oder korrelative Studien
  • Die Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfsubstanzen
  • Vorbehandlung mit mTOR-Inhibitoren
  • Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association
  • Unkontrollierter Diabetes, definiert durch Nüchtern-Serumglukose > 160 mg/dl oder 8,9 mmol/l
  • Instabile Angina pectoris, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Studienmedikation, schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder andere klinisch signifikante Herzerkrankungen
  • Chemotherapie innerhalb der letzten 4 Wochen vor Einschluss; Strahlentherapie oder einem anderen Prüfpräparat innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist, vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
  • Alle gleichzeitig auftretenden schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen, die die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten
  • Eingeschränkte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herzerkrankungen oder Leber-, Atemwegs- oder Lebererkrankungen
  • Bekannte Diagnose einer HIV-Infektion
  • Patient mit anhaltender Toxizität Grad ≥ 2 gemäß den NCI Common Toxicity Criteria for Adverse Effects (CTCAE) V4.0
  • Schwangere oder stillende Frauen (ein Schwangerschaftstest wird innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme durchgeführt).

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Kein Eingriff: Keine Behandlung
Keine Behandlung mit Everolimus vor der Operation
Experimental: Everolimus 2,5 mg/Tag
Everolimus-Behandlung mit 2,5 mg/Tag für 30 Tage
Arzneimittel: Everolimus 2,5 mg/Tag
Vergleich zwischen 2,5 mg/Tag Everolimus per os und 10 mg/Tag oder keiner Behandlung, eingenommen während 30 Tagen vor einer Chondrosarkom-Operation
Andere Namen:
  • Afinitor; Votubia; RAD-001
Experimental: Everolimus 10 mg/Tag
Everolimus-Behandlung mit 10 mg/Tag für 30 Tage
Arzneimittel: Everolimus 10 mg/Tag
Vergleich zwischen 10 mg/Tag Everolimus per os zu 2,5 mg/Tag oder zu keiner Behandlung während 30 Tagen vor der Chondrosarkom-Operation
Andere Namen:
  • Afinitor; Votubia; RAD-001

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Pro Arm erhaltene Erfolgsrate
Zeitfenster: 4 Wochen nach Aufnahme
Ein Erfolg wird als Variation (Abnahme) der Ki67-Expression von > 10 % während der Behandlung definiert
4 Wochen nach Aufnahme

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Progressionsfreies Überleben (PFS)
Zeitfenster: Zum Zeitpunkt der Progression im Verlauf der 3 Jahre Follow-up nach Randomisierung
PFS = Zeit von der Randomisierung bis zum Datum des Ereignisses, definiert als die erste dokumentierte Progression oder der Tod aus irgendeinem Grund. Patienten ohne Progression am Ende der 3-jährigen Nachbeobachtung werden zu diesem Zeitpunkt zensiert.
Zum Zeitpunkt der Progression im Verlauf der 3 Jahre Follow-up nach Randomisierung
Sicherheit
Zeitfenster: Im Laufe der 3 Jahre nach Randomisierung
Basierend auf der Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen gemäß den gemeinsamen Toxizitätskriterien (CTC V4.0) unter Berücksichtigung postoperativer Komplikationen und funktioneller Ergebnisse
Im Laufe der 3 Jahre nach Randomisierung
Gesamtüberleben
Zeitfenster: Zum Zeitpunkt des Todes, wenn er während der 3-jährigen Nachbeobachtung nach der Randomisierung auftritt
Patienten, die am Ende der 3-jährigen Nachbeobachtung leben, werden zu diesem Zeitpunkt zensiert.
Zum Zeitpunkt des Todes, wenn er während der 3-jährigen Nachbeobachtung nach der Randomisierung auftritt
Lebensqualität
Zeitfenster: Von der Randomisierung bis zum Ende des 3-Jahres-Follow-ups
Daten aus einem Fragebogen bei Einschluss, Operation, 3. Monat, 6. Monat, 12. Monat, 24. Monat und 36. Monat nach der Operation
Von der Randomisierung bis zum Ende des 3-Jahres-Follow-ups

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Centre Leon Berard

Ermittler

  • Hauptermittler: Jean-Yves Blay, Professor, Centre Leon Berard, Lyon
  • Hauptermittler: François Gouin, Professor, Centre Hospitalier Universitaire de Nantes, Hôtel Dieu

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

14. August 2014

Primärer Abschluss (Voraussichtlich)

1. August 2018

Studienabschluss (Voraussichtlich)

1. August 2019

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

6. Dezember 2013

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

6. Dezember 2013

Zuerst gepostet (Schätzen)

11. Dezember 2013

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

7. August 2017

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

4. August 2017

Zuletzt verifiziert

1. August 2017

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • CHONRAD

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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