原発性または再発軟骨肉腫患者におけるエベロリムスの第II相試験 (CHONRAD)

軟骨肉腫 (CHS) は、骨肉腫の 25% を占め、2 番目に多い原発性悪性骨腫瘍です。 CHS の進行期またはアジュバント期における効果的な全身治療は確認されていません。 CHS は化学療法および放射線療法に対して比較的耐性があるため、この腫瘍タイプの主要な治療法は依然として手術です。 腫瘍切除の目的は、腫瘍の制御と機能の再建を考慮して、十分なマージンを持って悪性病変を完全に切除することです。 ただし、CHS の特定のローカリゼーションを考慮すると、広範囲の切除 (すなわち R0 クリア マージン) が達成されることはめったにありません。 残念ながら、切除が不完全な患者の治療選択肢は限られています。 これに関連して、腫瘍の進行を遅らせ、手術前に腫瘍のサイズを縮小するための新しい治療戦略が必要です。

発癌に関与するシグナル伝達経路に関する知識の増加は、シグナル伝達経路の構成要素が癌治療の新しい標的として想定される可能性があるという憶測につながっています。 ホスファチジルイノシトール 3-キナーゼ/B キナーゼタンパク質 (PI3K/Akt) 経路の下流にある哺乳類のラパマイシン標的 (mTOR) は、がん細胞増殖の調節において中心的な役割を果たしており、mTOR が抗-がん治療。 PI3K-Akt-mTOR シグナル伝達経路は、肉腫の発生と進行に密接に関係しています。 実際、肉腫では、PI3K-Akt-mTOR 経路の 1 つまたは複数の構成要素の変異および/または過剰発現がしばしば観察されます。 mTOR の上流と下流の両方に位置するこれらの変化は、mTOR 経路の調節不全につながります。 抗がん剤としての mTOR 阻害剤の評価は、ラパマイシン類似体 (ラパログと呼ばれる) から始まっています。 現在、臨床開発中の mTOR 阻害剤には、テムシロリムス (CCI-779、Torisel®、Wyeth Pharmaceuticals)、エベロリムス (RAD001、Afinitor®、Novartis Pharmaceuticals)、およびリダフォロリムス (AP23573、ARIAD Pharmaceuticals) が含まれます。 mTOR阻害剤は、さまざまな前臨床がんモデルで有効であることがわかっています。たとえば、甲状腺濾胞がんの前臨床マウスモデルでは、エベロリムスががん細胞の増殖を大幅に減少させました。

2 セットの最近のデータは、mTOR 経路の阻害が軟骨肉腫の効果的な全身治療になる可能性があることを示唆しています。 最初のものは、シクロホスファミドと組み合わせてラパマイシンによって治療された粘液性軟骨肉腫患者における印象的な腫瘍反応を説明する症例報告です。 2 つ目は、私たちの機関によって生成された非臨床データに関するものです。 同所性ラット軟骨肉腫モデルを使用して、エベロリムスによる単剤療法が、Ki67 発現によって評価される軟骨肉腫の増殖を阻害し、腫瘍体積を大幅に減少させることを示しました。 重要なことは、移植された腫瘍のR1切除後の「疑似アジュバント」設定で投与された場合、エベロリムスは腫瘍の再発を大幅に遅らせたことです。 これらの前臨床データは、軟骨肉腫患者のネオアジュバントとアジュバントの両方の設定でエベロリムスの治療可能性を評価する強力な根拠を提供します。

これに関連して、研究者の提案は、ネオアジュバント設定で、原発性または再発した軟骨肉腫の患者を対象に、多施設無作為化第 II 相試験を実施することです。