Um estudo de fase II de EVEROLIMUS em pacientes com condrossarcomas primários ou recidivantes (CHONRAD)
Estudo Prospectivo Randomizado, Multicêntrico, Aberto, de Fase II com o objetivo de avaliar a eficácia e a segurança do EVEROLIMUS como terapia neoadjuvante em pacientes com condrossarcomas primários ou recidivantes
A base do tratamento do condrossarcoma é uma ampla ressecção cirúrgica. Infelizmente, esta é uma ocorrência rara e os pacientes com ressecção incompleta têm opções terapêuticas muito pobres. Neste contexto, torna-se importante encontrar novas estratégias terapêuticas para retardar a progressão do tumor e reduzir o tamanho do tumor antes da ressecção.
Dados pré-clínicos e clínicos sugerem que o EVEROLIMUS deve ser eficaz como terapia adjuvante e neoadjuvante no condrossarcoma.
Então, os investigadores propõem um estudo de fase II, randomizado, aberto composto por 3 braços (1:1:1) para avaliar a eficiência de EVEROLIMUS como terapia neoadjuvante em pacientes com condrossarcomas primários ou recidivantes:
ARM 1 = Sem tratamento; ARM 2 = 2,5 mg Everolimus/dia; ARM 3 = 10 mg Everolimo/dia.
Os tratamentos serão realizados por 4 semanas antes da cirurgia, exceto qualquer retirada prematura
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Os condrossarcomas (CHS) representam 25% dos sarcomas ósseos e são o segundo tipo maligno primário mais frequente de tumor ósseo. Nenhum tratamento sistêmico eficaz foi identificado em fases avançadas ou adjuvantes para CHS. Como CHS são relativamente resistentes à quimioterapia e radioterapia, a cirurgia continua a ser o tratamento primário deste tipo de tumor. O objetivo da ressecção do tumor é obter a remoção completa da lesão maligna com margens adequadas levando em consideração o controle do tumor e a reconstrução funcional. No entanto, considerando as localizações particulares do CHS, uma ressecção ampla (ou seja, R0 margens claras) raramente é alcançado. Infelizmente, as opções terapêuticas são limitadas para pacientes com ressecção incompleta. Nesse contexto, novas estratégias terapêuticas são necessárias para retardar a progressão do tumor e reduzir o tamanho do tumor antes da cirurgia.
O aumento do conhecimento das vias de transdução de sinal envolvidas na oncogênese levou à especulação de que os componentes das vias de sinalização poderiam ser considerados como novos alvos para a terapia do câncer. O Alvo da Rapamicina em Mamíferos (mTOR), que fica a jusante da via da proteína fosfatidilinositol 3-quinase/B quinase (PI3K/Akt), desempenha um papel central na regulação do crescimento de células cancerígenas, sugerindo que o mTOR pode ser um alvo atraente para anti - terapia do câncer. A via de sinalização PI3K-Akt-mTOR está intimamente implicada no desenvolvimento e progressão do sarcoma. De fato, mutações e/ou superexpressão de um ou vários componentes da via PI3K-Akt-mTOR são frequentemente observadas no sarcoma. Essas alterações, localizadas tanto a montante quanto a jusante da mTOR, levam à desregulação da via mTOR. A avaliação dos inibidores de mTOR como agentes anticancerígenos começou com análogos da rapamicina (chamados rapalogs). Atualmente, os inibidores mTOR em desenvolvimento clínico incluem temsirolimus (CCI-779, Torisel®, Wyeth Pharmaceuticals), everolimus (RAD001, Afinitor®, Novartis Pharmaceuticals) e ridaforolimus (AP23573, ARIAD Pharmaceuticals). Verificou-se que os inibidores de mTOR são eficientes em vários modelos pré-clínicos de câncer, por exemplo, em um modelo pré-clínico de câncer folicular de tireoide em camundongos, o everolimus induziu uma diminuição significativa na proliferação de células cancerígenas.
Dois conjuntos de dados recentes sugerem que a inibição da via mTOR pode ser um tratamento sistêmico eficaz para o condrossarcoma. O primeiro é um relato de caso descrevendo uma resposta tumoral impressionante em um paciente com condrossarcoma mixóide tratado com rapamicina em combinação com ciclofosfamida. A segunda diz respeito aos dados não clínicos gerados por nossa instituição. Usando um modelo ortotópico de condrossarcoma de rato, mostramos que a monoterapia com everolimo inibe a proliferação do condrossarcoma avaliada pela expressão de Ki67 e reduz significativamente o volume do tumor. É importante ressaltar que, quando administrado em um cenário "pseudoadjuvante" após a ressecção R1 do tumor implantado, o everolimo atrasou significativamente a recorrência do tumor. Esses dados pré-clínicos fornecem uma forte justificativa para avaliar o potencial terapêutico do everolimus tanto no cenário neoadjuvante quanto no adjuvante em pacientes com condrossarcoma.
Nesse contexto, a proposta dos pesquisadores é realizar um estudo multicêntrico, randomizado, de Fase II em pacientes com condrossarcoma primário ou recidivante em ambiente neoadjuvante
Tipo de estudo
Inscrição (Antecipado)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Gironde
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Bordeaux, Gironde, França, 33076
- Institut Bergonie
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Haute Garonne
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Toulouse, Haute Garonne, França, 31052
- Institut Claudius Regaud
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Haute Vienne
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Limoges, Haute Vienne, França, 87042
- Centre Hospitalier Universitaire de Limoges, Hôpital Dupuytren
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Hérault
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Montpellier, Hérault, França, 34298
- Institut régional du Cancer de Montpellier
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Indre et Loire
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Tours, Indre et Loire, França, 37044
- Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours, Hôpital Trousseau
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Loire Atlantique
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Nantes, Loire Atlantique, França, 44093
- Centre Hospitalier Universitaire de Nantes, Hôtel Dieu
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Saint-Herblain, Loire Atlantique, França, 44805
- Institut de cancérologie de l'Ouest - René Gauducheau
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Meurthe et Moselle
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Vandoeuvre-les-Nancy, Meurthe et Moselle, França, 54511
- Institut de Cancerologie de Lorraine
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Nord
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Lille, Nord, França, 59000
- Centre Oscar Lambret
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Lille, Nord, França, 59037
- CHRU de Lille - Hôpital Roger Salengro
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Rhône
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Lyon, Rhône, França, 69373
- Centre Léon Bérard
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Val de Marne
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Villejuif, Val de Marne, França, 94805
- Institut Gustave Roussy
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
CRITÉRIO DE INCLUSÃO :
- Masculino ou Feminino ≥ 18 anos
- Diagnóstico histopatologicamente confirmado de CHS convencional primária ou recidivante do osso (com ou sem metástases), CHS de qualquer tamanho na ressonância magnética se recidiva OU tamanho ≥ 10 cm na ressonância magnética no momento do diagnóstico OU CHS < 10 cm se a ressecção R0 com margens adequadas não for viável no 1º exame (localização, infiltração do tumor nos tecidos circundantes).
- Paciente com expectativa de vida > 6 meses
- Cirurgia planejada entre D32-D40 após a inclusão
- Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
- Nenhuma contra-indicação para Everolimus de acordo com o Resumo das Características do Produto (SPC)
Funções adequadas da medula óssea, hepática e renal, incluindo o seguinte:
- Hemoglobina > 9 g/dL
- Contagem de neutrófilos ≥ 1500 x 109/L
- Plaquetas ≥ 100 x 109/L
- Bilirrubina total ≤ 1,5x limite superior do normal (LSN)
- Glutamato Oxaloacetato Transaminase Sérica (SGOT) e Glutamato Piruvato Transaminase Sérica (SGPT) ≤ 3 x LSN
- Fosfatase Alcalina ≤ 2,5 x LSN
- Creatinina sérica < 110 µmol/L ou depuração de creatinina > 55 ml/min (estimada pela Fórmula de Cockcroft)
- Colesterol sérico em jejum ≤300 mg/dL OU ≤7,75 mmol/L E triglicerídeos em jejum ≤ 2,5 x LSN. NOTA: No caso de um ou ambos os limites serem excedidos, o paciente só pode ser incluído após o início da medicação hipolipemiante apropriada.
- Capacidade de entender e vontade de assinar um consentimento informado por escrito
- De acordo com as autoridades reguladoras francesas: Pacientes com a Previdência Social francesa em conformidade com a lei francesa relativa à pesquisa biomédica (Lei Huriet 88-1128 e decretos relacionados)
- As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção dupla adequada antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e 30 dias após a última ingestão do medicamento do estudo.
CRITÉRIO DE EXCLUSÃO :
- Condrossarcoma mesenquimal, indiferenciado, subtipo de células claras e condrossarcoma de tecidos moles
- Amostra de tecido tumoral não disponível para revisão patológica/ou estudos correlativos
- Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental
- Tratamento prévio com inibidores de mTOR
- Insuficiência cardíaca congestiva sintomática de Classe III ou IV da New York Heart Association
- Diabetes não controlado, definido por glicose sérica em jejum >160 mg/dl ou 8,9 mmol/l
- Angina pectoris instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, infarto do miocárdio dentro de 6 meses após o início do medicamento do estudo, arritmia cardíaca grave não controlada ou qualquer outra doença cardíaca clinicamente significativa
- Quimioterapia nas últimas 4 semanas antes da inclusão; radioterapia ou qualquer outro agente experimental em 14 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo antes da primeira dose do medicamento em estudo
- Quaisquer condições médicas graves e/ou não controladas concomitantes que possam comprometer a participação no estudo
- Função cardíaca prejudicada ou doenças cardíacas clinicamente significativas, ou doença hepática, respiratória ou hepática
- Diagnóstico conhecido de infecção pelo HIV
- Paciente com toxicidade contínua Grau ≥ 2 de acordo com o NCI Common Toxicity Criteria for Adverse Effects (CTCAE) V4.0
- Mulheres grávidas ou amamentando (um teste de gravidez será realizado dentro de 7 dias antes da inclusão).
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Sem intervenção: Sem tratamento
Nenhum tratamento com Everolimus antes da cirurgia
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Experimental: Everolimo 2,5 mg/dia
Tratamento com Everolimus na dose de 2,5 mg/dia por 30 dias
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Comparação entre 2,5 mg/dia de Everolimus por via oral com 10 mg/dia, ou sem tratamento, tomado durante 30 dias antes da cirurgia de condrossarcoma
Outros nomes:
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Experimental: Everolimo 10 mg/dia
Tratamento com Everolimus na dose de 10 mg/dia por 30 dias
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Comparação entre 10 mg/dia de Everolimus por via oral a 2,5 mg/dia, ou nenhum tratamento feito durante 30 dias antes da cirurgia de condrossarcoma
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Taxa de sucesso obtida por braço
Prazo: 4 semanas após a inclusão
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Um sucesso é definido como uma variação (diminuição) da expressão de Ki67 > 10% durante o tratamento
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4 semanas após a inclusão
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Sobrevivência livre de progressão (PFS)
Prazo: No momento da progressão ao longo dos 3 anos de acompanhamento após a randomização
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PFS = Tempo desde a randomização até a data do evento definido como a primeira progressão documentada ou morte por qualquer causa.
Os pacientes sem qualquer progressão ao final dos 3 anos de acompanhamento serão censurados nesta data.
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No momento da progressão ao longo dos 3 anos de acompanhamento após a randomização
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Segurança
Prazo: Durante os 3 anos após a randomização
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Com base na frequência de eventos adversos de acordo com critérios comuns de toxicidade (CTC V4.0), levando em consideração complicações pós-operatórias e resultados funcionais
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Durante os 3 anos após a randomização
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Sobrevivência geral
Prazo: No momento da morte, se ocorrer durante os 3 anos de acompanhamento após a randomização
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Os pacientes que estiverem vivos ao final dos 3 anos de acompanhamento serão censurados nesta data.
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No momento da morte, se ocorrer durante os 3 anos de acompanhamento após a randomização
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Qualidade de vida
Prazo: Da randomização até o final dos 3 anos de acompanhamento
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Dados coletados de um questionário na inclusão, cirurgia, 3º mês, 6º mês, 12º mês, 24º mês e 36º mês após a cirurgia
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Da randomização até o final dos 3 anos de acompanhamento
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Jean-Yves Blay, Professor, Centre Leon Berard, Lyon
- Investigador principal: François Gouin, Professor, Centre Hospitalier Universitaire de Nantes, Hôtel Dieu
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
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- Raymond E, Alexandre J, Faivre S, Vera K, Materman E, Boni J, Leister C, Korth-Bradley J, Hanauske A, Armand JP. Safety and pharmacokinetics of escalated doses of weekly intravenous infusion of CCI-779, a novel mTOR inhibitor, in patients with cancer. J Clin Oncol. 2004 Jun 15;22(12):2336-47. doi: 10.1200/JCO.2004.08.116. Epub 2004 May 10.
- Huang S, Houghton PJ. Inhibitors of mammalian target of rapamycin as novel antitumor agents: from bench to clinic. Curr Opin Investig Drugs. 2002 Feb;3(2):295-304.
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- Mahalingam D, Mita A, Sankhala K, Swords R, Kelly K, Giles F, Mita MM. Targeting sarcomas: novel biological agents and future perspectives. Curr Drug Targets. 2009 Oct;10(10):937-49. doi: 10.2174/138945009789577990.
- Merimsky O, Bernstein-Molho R, Sagi-Eisenberg R. Targeting the mammalian target of rapamycin in myxoid chondrosarcoma. Anticancer Drugs. 2008 Nov;19(10):1019-21. doi: 10.1097/CAD.0b013e328312c0e5.
- Enneking WF, Dunham W, Gebhardt MC, Malawar M, Pritchard DJ. A system for the functional evaluation of reconstructive procedures after surgical treatment of tumors of the musculoskeletal system. Clin Orthop Relat Res. 1993 Jan;(286):241-6.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Antecipado)
Conclusão do estudo (Antecipado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
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Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- CHONRAD
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Ensaios clínicos em Everolimo 2,5 mg/dia
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Shanghai Henlius BiotechAinda não está recrutandoAdenocarcinoma Ductal Pancreático (PDAC)
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Ardea Biosciences, Inc.Concluído
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Charite University, Berlin, GermanyGerman Federal Ministry of Education and ResearchDesconhecidoComprometimento cognitivo leveAlemanha
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Intermountain Health Care, Inc.Merck Sharp & Dohme LLC; AbbottConcluídoDiabetes Mellitus Tipo II | Dislipidemia MistaEstados Unidos
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AbbottConcluídoDislipidemiaArgentina, República Checa, Alemanha, México, Polônia, Romênia, Federação Russa
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University of IoanninaConcluído
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Canadian Network for Observational Drug Effect...Canadian Institutes of Health Research (CIHR); Drug Safety and Effectiveness...ConcluídoDoença cardiovascular | Diabetes Mellitus, Tipo 2
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Judit PichConcluídoCirrose, FígadoEspanha, Alemanha, Reino Unido, Itália, Holanda, França
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AngiogenixDesconhecidoDoença arterial periférica | Claudicação IntermitenteFederação Russa
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Menarini International Operations Luxembourg SAConcluído