Исследование II фазы ЭВЕРОЛИМУС у пациентов с первичной или рецидивирующей хондросаркомой (CHONRAD)
Рандомизированное проспективное многоцентровое открытое исследование фазы II, целью которого является оценка эффективности и безопасности ЭВЕРОЛИМУСА в качестве неоадъювантной терапии у пациентов с первичной или рецидивирующей хондросаркомой.
Основой лечения хондросаркомы является широкая хирургическая резекция. К сожалению, это редкое явление, и у пациентов с неполной резекцией очень мало терапевтических возможностей. В этом контексте становится важным найти новые терапевтические стратегии для замедления прогрессирования опухоли и уменьшения размера опухоли перед резекцией.
Доклинические и клинические данные свидетельствуют о том, что ЭВЕРОЛИМУС должен быть эффективен в качестве адъювантной и неоадъювантной терапии при хондросаркоме.
Затем исследователи предлагают рандомизированное открытое исследование II фазы, включающее 3 группы (1:1:1) для оценки эффективности ЭВЕРОЛИМУСа в качестве неоадъювантной терапии у пациентов с первичной или рецидивирующей хондросаркомой:
ARM 1 = без лечения; ARM 2 = 2,5 мг эверолимуса/сутки; ARM 3 = 10 мг эверолимуса/день.
Лечение будет проводиться за 4 недели до операции, за исключением случаев преждевременной отмены.
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Хондросаркомы (ХС) составляют 25% сарком костей и являются вторым наиболее частым первичным злокачественным типом опухоли кости. Эффективного системного лечения на поздних или адъювантных стадиях ХС не выявлено. Поскольку ХГС относительно резистентны к химио- и лучевой терапии, хирургическое вмешательство остается основным методом лечения этого типа опухоли. Целью резекции опухоли является полное удаление злокачественного образования с адекватными краями с учетом контроля над опухолью и функциональной реконструкции. Однако, учитывая особенности локализации ХГС, широкая резекция (т. четкие границы R0) достигается редко. К сожалению, терапевтические возможности для пациентов с неполной резекцией ограничены. В этом контексте необходимы новые терапевтические стратегии для замедления прогрессирования опухоли и уменьшения размера опухоли перед операцией.
Увеличение знаний о путях передачи сигналов, участвующих в онкогенезе, привело к предположению, что компоненты путей передачи сигналов могут рассматриваться как новые мишени для терапии рака. Мишень рапамицина у млекопитающих (mTOR), которая находится ниже пути фосфатидилинозитол-3-киназы/B-киназы (PI3K/Akt), играет центральную роль в регуляции роста раковых клеток, предполагая, что mTOR может быть привлекательной мишенью для антигенов. -терапия рака. Сигнальный путь PI3K-Akt-mTOR тесно связан с развитием и прогрессированием саркомы. Действительно, при саркоме часто наблюдаются мутации и/или сверхэкспрессия одного или нескольких компонентов пути PI3K-Akt-mTOR. Эти изменения, расположенные как выше, так и ниже mTOR, приводят к нарушению регуляции пути mTOR. Оценка ингибиторов mTOR в качестве противоопухолевых средств началась с аналогов рапамицина (называемых рапалогами). В настоящее время ингибиторы mTOR, находящиеся на стадии клинической разработки, включают темсиролимус (CCI-779, Torisel®, Wyeth Pharmaceuticals), эверолимус (RAD001, Afinitor®, Novartis Pharmaceuticals) и ридафоролимус (AP23573, ARIAD Pharmaceuticals). Было обнаружено, что ингибиторы mTOR эффективны в различных доклинических моделях рака, например, в доклинической мышиной модели фолликулярного рака щитовидной железы эверолимус вызывал значительное снижение пролиферации раковых клеток.
Два набора недавних данных предполагают, что ингибирование пути mTOR может быть эффективным системным лечением хондросаркомы. Первый представляет собой клинический случай, описывающий впечатляющий ответ опухоли у пациента с миксоидной хондросаркомой, получавшего рапамицин в комбинации с циклофосфамидом. Второй касается неклинических данных, полученных в нашем учреждении. Используя модель ортотопической хондросаркомы крыс, мы показали, что монотерапия эверолимусом ингибирует пролиферацию хондросаркомы, что оценивается по экспрессии Ki67, и значительно уменьшает объем опухоли. Важно отметить, что при применении в «псевдоадъювантных» условиях после резекции имплантированной опухоли R1 эверолимус значительно замедлял рецидив опухоли. Эти доклинические данные дают веские основания для оценки терапевтического потенциала эверолимуса как в неоадъювантной, так и в адъювантной терапии у пациентов с хондросаркомой.
В этом контексте предложение исследователей состоит в проведении многоцентрового рандомизированного исследования II фазы у пациентов с первичной или рецидивирующей хондросаркомой в условиях неоадъювантной терапии.
Тип исследования
Регистрация (Ожидаемый)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Gironde
-
Bordeaux, Gironde, Франция, 33076
- Institut Bergonie
-
-
Haute Garonne
-
Toulouse, Haute Garonne, Франция, 31052
- Institut Claudius Regaud
-
-
Haute Vienne
-
Limoges, Haute Vienne, Франция, 87042
- Centre Hospitalier Universitaire de Limoges, Hôpital Dupuytren
-
-
Hérault
-
Montpellier, Hérault, Франция, 34298
- Institut Regional du Cancer de Montpellier
-
-
Indre et Loire
-
Tours, Indre et Loire, Франция, 37044
- Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours, Hôpital Trousseau
-
-
Loire Atlantique
-
Nantes, Loire Atlantique, Франция, 44093
- Centre Hospitalier Universitaire de Nantes, Hôtel Dieu
-
Saint-Herblain, Loire Atlantique, Франция, 44805
- Institut de cancérologie de l'Ouest - René Gauducheau
-
-
Meurthe et Moselle
-
Vandoeuvre-les-Nancy, Meurthe et Moselle, Франция, 54511
- Institut de Cancerologie de Lorraine
-
-
Nord
-
Lille, Nord, Франция, 59000
- Centre Oscar Lambret
-
Lille, Nord, Франция, 59037
- CHRU de Lille - Hôpital Roger Salengro
-
-
Rhône
-
Lyon, Rhône, Франция, 69373
- Centre Léon Bérard
-
-
Val de Marne
-
Villejuif, Val de Marne, Франция, 94805
- Institut Gustave Roussy
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ :
- Мужчина или женщина ≥ 18 лет
- Гистопатологически подтвержденный диагноз первичного или рецидивного традиционного КГС кости (с метастазами или без них), КГС любого размера на МРТ при рецидиве ИЛИ размер ≥ 10 см на МРТ при постановке диагноза ИЛИ КГС <10 см, если резекция R0 с адекватными краями невозможна при 1-м осмотре (локализация, инфильтрация опухоли в окружающие ткани).
- Пациенты с ожидаемой продолжительностью жизни > 6 мес.
- Планируемая операция между D32-D40 после включения
- Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2
- Нет противопоказаний к эверолимусу в соответствии с краткими характеристиками продукта (SPC)
Адекватные функции костного мозга, печени и почек, включая следующее:
- Гемоглобин > 9 г/дл
- Количество нейтрофилов ≥ 1500 x 109/л
- Тромбоциты ≥ 100 x 109/л
- Общий билирубин ≤ 1,5 верхней границы нормы (ВГН)
- Глутамат-оксалоацетаттрансаминаза сыворотки (SGOT) и сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза (SGPT) ≤ 3 x ULN
- Щелочная фосфатаза ≤ 2,5 x ВГН
- Креатинин сыворотки < 110 мкмоль/л или клиренс креатинина > 55 мл/мин (оценка по формуле Кокрофта)
- Холестерин сыворотки натощак ≤300 мг/дл ИЛИ ≤7,75 ммоль/л И триглицериды натощак ≤2,5 x ULN. ПРИМЕЧАНИЕ. В случае превышения одного или обоих этих пороговых значений пациент может быть включен только после начала приема соответствующих гиполипидемических препаратов.
- Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие
- В соответствии с французскими регулирующими органами: пациенты с французским социальным обеспечением в соответствии с французским законодательством, касающимся биомедицинских исследований (Закон Huriet 88-1128 и соответствующие указы)
- Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватных средств двойной контрацепции до включения в исследование, в течение всего периода участия в исследовании и через 30 дней после последнего приема исследуемого препарата.
КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ :
- Мезенхимальная, дедифференцированная, светлоклеточная хондросаркома подтипа и хондросаркома мягких тканей
- Образец опухолевой ткани недоступен для патологоанатомического обзора/или корреляционных исследований
- Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые агенты.
- Предшествующее лечение ингибиторами mTOR
- Симптоматическая застойная сердечная недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской сердечной ассоциации
- Неконтролируемый диабет, определяемый уровнем глюкозы в сыворотке крови натощак >160 мг/дл или 8,9 ммоль/л.
- Нестабильная стенокардия, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после начала приема исследуемого препарата, серьезная неконтролируемая сердечная аритмия или любое другое клинически значимое сердечное заболевание
- Химиотерапия в течение последних 4 недель до включения; лучевая терапия или любой другой исследуемый агент в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что больше до первой дозы исследуемого препарата
- Любые сопутствующие тяжелые и/или неконтролируемые медицинские состояния, которые могут поставить под угрозу участие в исследовании.
- Нарушение функции сердца или клинически значимые заболевания сердца, заболевания печени, органов дыхания или печени
- Известный диагноз ВИЧ-инфекции
- Пациент с продолжающейся токсичностью ≥ 2 степени в соответствии с Общими критериями токсичности NCI для побочных эффектов (CTCAE) V4.0
- Беременные или кормящие женщины (тест на беременность будет проведен в течение 7 дней до включения).
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Без вмешательства: Без лечения
Отсутствие лечения эверолимусом перед операцией
|
|
|
Экспериментальный: Эверолимус 2,5 мг/сут.
Лечение эверолимусом по 2,5 мг/сут в течение 30 дней
|
Сравнение между 2,5 мг/сут эверолимуса per os и 10 мг/сут или отсутствием лечения, принимаемых в течение 30 дней до операции по поводу хондросаркомы
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Эверолимус 10 мг/день
Лечение эверолимусом по 10 мг/сут в течение 30 дней.
|
Сравнение между 10 мг/день эверолимуса per os и 2,5 мг/день или отсутствием лечения в течение 30 дней до операции по поводу хондросаркомы
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Коэффициент успеха, полученный за руку
Временное ограничение: 4 недели после включения
|
Успех определяется как изменение (снижение) экспрессии Ki67 > 10% во время лечения.
|
4 недели после включения
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Выживание без прогрессирования (PFS)
Временное ограничение: Во время прогрессирования в течение 3 лет наблюдения после рандомизации
|
ВБП = время от рандомизации до даты события, определяемого как первое задокументированное прогрессирование или смерть по любой причине.
Пациенты без какого-либо прогрессирования в конце 3-летнего наблюдения будут осуждены на эту дату.
|
Во время прогрессирования в течение 3 лет наблюдения после рандомизации
|
|
Безопасность
Временное ограничение: В течение 3 лет после рандомизации
|
На основании частоты нежелательных явлений по общепринятым критериям токсичности (CTC V4.0) с учетом послеоперационных осложнений и функциональных исходов
|
В течение 3 лет после рандомизации
|
|
Общая выживаемость
Временное ограничение: На момент смерти, если она наступила в течение 3 лет наблюдения после рандомизации
|
Пациенты, которые живы в конце 3-летнего наблюдения, будут осуждены на эту дату.
|
На момент смерти, если она наступила в течение 3 лет наблюдения после рандомизации
|
|
Качество жизни
Временное ограничение: От рандомизации до конца 3-летнего наблюдения
|
Данные, собранные из анкеты при включении, операции, 3-м, 6-м, 12-м, 24-м и 36-м месяце после операции.
|
От рандомизации до конца 3-летнего наблюдения
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: Jean-Yves Blay, Professor, Centre Leon Berard, Lyon
- Главный следователь: François Gouin, Professor, Centre Hospitalier Universitaire de Nantes, Hôtel Dieu
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Hidalgo M, Rowinsky EK. The rapamycin-sensitive signal transduction pathway as a target for cancer therapy. Oncogene. 2000 Dec 27;19(56):6680-6. doi: 10.1038/sj.onc.1204091.
- Dudkin L, Dilling MB, Cheshire PJ, Harwood FC, Hollingshead M, Arbuck SG, Travis R, Sausville EA, Houghton PJ. Biochemical correlates of mTOR inhibition by the rapamycin ester CCI-779 and tumor growth inhibition. Clin Cancer Res. 2001 Jun;7(6):1758-64.
- Raymond E, Alexandre J, Faivre S, Vera K, Materman E, Boni J, Leister C, Korth-Bradley J, Hanauske A, Armand JP. Safety and pharmacokinetics of escalated doses of weekly intravenous infusion of CCI-779, a novel mTOR inhibitor, in patients with cancer. J Clin Oncol. 2004 Jun 15;22(12):2336-47. doi: 10.1200/JCO.2004.08.116. Epub 2004 May 10.
- Huang S, Houghton PJ. Inhibitors of mammalian target of rapamycin as novel antitumor agents: from bench to clinic. Curr Opin Investig Drugs. 2002 Feb;3(2):295-304.
- Galanis E, Buckner JC, Maurer MJ, Kreisberg JI, Ballman K, Boni J, Peralba JM, Jenkins RB, Dakhil SR, Morton RF, Jaeckle KA, Scheithauer BW, Dancey J, Hidalgo M, Walsh DJ; North Central Cancer Treatment Group. Phase II trial of temsirolimus (CCI-779) in recurrent glioblastoma multiforme: a North Central Cancer Treatment Group Study. J Clin Oncol. 2005 Aug 10;23(23):5294-304. doi: 10.1200/JCO.2005.23.622. Epub 2005 Jul 5.
- Faivre S, Kroemer G, Raymond E. Current development of mTOR inhibitors as anticancer agents. Nat Rev Drug Discov. 2006 Aug;5(8):671-88. doi: 10.1038/nrd2062.
- Lichtenstein L, Jaffe HL. Chondrosarcoma of Bone. Am J Pathol. 1943 Jul;19(4):553-89. No abstract available.
- Dahlin DC, Unni KK Bone tumors: general aspects and data on 8542 cases. Fourth ed. Sprinfield, Illinois: Charles C Thomas,1986.
- Enneking WF. Musculoskeletal tumor surgery. Vol 2. New York, Churchill Livingstone, 1983: 875-997.
- O'NEAL LW, ACKERMAN LV. Chondrosarcoma of bone. Cancer. 1952 May;5(3):551-77. doi: 10.1002/1097-0142(195205)5:33.0.co;2-z. No abstract available.
- Fiorenza F, Abudu A, Grimer RJ, Carter SR, Tillman RM, Ayoub K, Mangham DC, Davies AM. Risk factors for survival and local control in chondrosarcoma of bone. J Bone Joint Surg Br. 2002 Jan;84(1):93-9. doi: 10.1302/0301-620x.84b1.11942.
- Lee FY, Mankin HJ, Fondren G, Gebhardt MC, Springfield DS, Rosenberg AE, Jennings LC. Chondrosarcoma of bone: an assessment of outcome. J Bone Joint Surg Am. 1999 Mar;81(3):326-38. doi: 10.2106/00004623-199903000-00004.
- Pritchard DJ, Lunke RJ, Taylor WF, Dahlin DC, Medley BE. Chondrosarcoma: a clinicopathologic and statistical analysis. Cancer. 1980 Jan 1;45(1):149-57. doi: 10.1002/1097-0142(19800101)45:13.0.co;2-a.
- Gitelis S, Bertoni F, Picci P, Campanacci M. Chondrosarcoma of bone. The experience at the Istituto Ortopedico Rizzoli. J Bone Joint Surg Am. 1981 Oct;63(8):1248-57.
- Evans HL, Ayala AG, Romsdahl MM. Prognostic factors in chondrosarcoma of bone: a clinicopathologic analysis with emphasis on histologic grading. Cancer. 1977 Aug;40(2):818-31. doi: 10.1002/1097-0142(197708)40:23.0.co;2-b. No abstract available.
- Pring ME, Weber KL, Unni KK, Sim FH. Chondrosarcoma of the pelvis. A review of sixty-four cases. J Bone Joint Surg Am. 2001 Nov;83(11):1630-42.
- Miser JS, Pappo AS, Triche TJ et al. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles and Practice of Pediatric Oncology. Other soft tissue sarcomas of childhood. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins, 2002:1017-1050.
- Marina N, Gebhardt M, Teot L, Gorlick R. Biology and therapeutic advances for pediatric osteosarcoma. Oncologist. 2004;9(4):422-41. doi: 10.1634/theoncologist.9-4-422.
- Fingar DC, Blenis J. Target of rapamycin (TOR): an integrator of nutrient and growth factor signals and coordinator of cell growth and cell cycle progression. Oncogene. 2004 Apr 19;23(18):3151-71. doi: 10.1038/sj.onc.1207542.
- Hay N, Sonenberg N. Upstream and downstream of mTOR. Genes Dev. 2004 Aug 15;18(16):1926-45. doi: 10.1101/gad.1212704.
- Wan X, Mendoza A, Khanna C, Helman LJ. Rapamycin inhibits ezrin-mediated metastatic behavior in a murine model of osteosarcoma. Cancer Res. 2005 Mar 15;65(6):2406-11. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-04-3135.
- O'Donnell A, Faivre S, Judson I et al. A phase I study of the oral mTOR inhibitors RAD001 as monotherapy to identify the optimal biologically effective dose using toxicity, pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PD) endpoints in patients with solid tumors. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:803a
- Amornphimoltham P, Patel V, Sodhi A, Nikitakis NG, Sauk JJ, Sausville EA, Molinolo AA, Gutkind JS. Mammalian target of rapamycin, a molecular target in squamous cell carcinomas of the head and neck. Cancer Res. 2005 Nov 1;65(21):9953-61. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-05-0921.
- Guigon CJ, Fozzatti L, Lu C, Willingham MC, Cheng SY. Inhibition of mTORC1 signaling reduces tumor growth but does not prevent cancer progression in a mouse model of thyroid cancer. Carcinogenesis. 2010 Jul;31(7):1284-91. doi: 10.1093/carcin/bgq059. Epub 2010 Mar 18.
- Meric-Bernstam F, Gonzalez-Angulo AM. Targeting the mTOR signaling network for cancer therapy. J Clin Oncol. 2009 May 1;27(13):2278-87. doi: 10.1200/JCO.2008.20.0766. Epub 2009 Mar 30.
- MacKenzie AR, von Mehren M. Mechanisms of mammalian target of rapamycin inhibition in sarcoma: present and future. Expert Rev Anticancer Ther. 2007 Aug;7(8):1145-54. doi: 10.1586/14737140.7.8.1145.
- Mita M, Sankhala K, Abdel-Karim I, Mita A, Giles F. Deforolimus (AP23573) a novel mTOR inhibitor in clinical development. Expert Opin Investig Drugs. 2008 Dec;17(12):1947-54. doi: 10.1517/13543780802556485.
- Mahalingam D, Mita A, Sankhala K, Swords R, Kelly K, Giles F, Mita MM. Targeting sarcomas: novel biological agents and future perspectives. Curr Drug Targets. 2009 Oct;10(10):937-49. doi: 10.2174/138945009789577990.
- Merimsky O, Bernstein-Molho R, Sagi-Eisenberg R. Targeting the mammalian target of rapamycin in myxoid chondrosarcoma. Anticancer Drugs. 2008 Nov;19(10):1019-21. doi: 10.1097/CAD.0b013e328312c0e5.
- Enneking WF, Dunham W, Gebhardt MC, Malawar M, Pritchard DJ. A system for the functional evaluation of reconstructive procedures after surgical treatment of tumors of the musculoskeletal system. Clin Orthop Relat Res. 1993 Jan;(286):241-6.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Ожидаемый)
Завершение исследования (Ожидаемый)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- CHONRAD
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .