Et fase II-studie af EVEROLIMUS hos patienter med primære eller recidiverende chondrosarcomer (CHONRAD)

Chondrosarkomer (CHS) repræsenterer 25 % af knoglesarkomer og er den næsthyppigste primære maligne type knogletumor. Ingen effektiv systemisk behandling er blevet identificeret i avancerede eller adjuverende faser for CHS. Da CHS er relativt resistente over for kemo- og strålebehandling, er kirurgi fortsat den primære behandling af denne tumortype. Målet med tumorresektion er at opnå fuldstændig fjernelse af den ondartede læsion med tilstrækkelige marginer under hensyntagen til tumorkontrol og funktionel rekonstruktion. Men i betragtning af de særlige lokaliseringer af CHS, en bred resektion (dvs. R0 klare marginer) opnås sjældent. Desværre er terapeutiske muligheder begrænsede for patienter med ufuldstændig resektion. I denne sammenhæng er der behov for nye terapeutiske strategier for at bremse tumorprogression og reducere tumorstørrelse før operation.

Øget viden om de signaltransduktionsveje, der er involveret i onkogenese, har ført til spekulationer om, at komponenter af signalveje kunne forestilles som nye mål for cancerterapi. Mammalian Target of Rapamycin (mTOR), som ligger nedstrøms for Phosphatidylinositol 3-kinase/B kinaseprotein (PI3K/Akt)-vejen, spiller en central rolle i reguleringen af ​​cancercellevækst, hvilket tyder på, at mTOR kunne være et attraktivt mål for anti -kræftbehandling. PI3K-Akt-mTOR-signalvejen er intimt impliceret i sarkomudvikling og -progression. Faktisk observeres mutationer og/eller overekspression af en eller flere komponenter af PI3K-Akt-mTOR-vejen ofte i sarkom. Disse ændringer, placeret både opstrøms og nedstrøms for mTOR, fører til dysregulering af mTOR-vejen. Evaluering af mTOR-hæmmere som anticancermidler er begyndt med rapamycinanaloger (kaldet rapaloger). I øjeblikket omfatter mTOR-hæmmere under klinisk udvikling temsirolimus (CCI-779, Torisel®, Wyeth Pharmaceuticals), everolimus (RAD001, Afinitor®, Novartis Pharmaceuticals) og ridaforolimus (AP23573, ARIAD Pharmaceuticals). mTOR-hæmmere viste sig at være effektive i forskellige prækliniske cancermodeller, for eksempel i en præklinisk musemodel af follikulær skjoldbruskkirtelkræft, inducerede everolimus et signifikant fald i proliferation af cancerceller.

To sæt af nyere data tyder på, at hæmning af mTOR-vejen kunne være en effektiv systemisk behandling af chondrosarkom. Den første er en case-rapport, der beskriver en imponerende tumorrespons hos en patient med myxoid chondrosarkom behandlet med rapamycin i kombination med cyclophosphamid. Den anden vedrører ikke-kliniske data genereret af vores institution. Ved hjælp af en ortotopisk rotte chondrosarcoma-model har vi vist, at monoterapi med everolimus hæmmer chondrosarcoma-proliferation som evalueret ved Ki67-ekspression og signifikant reduceret tumorvolumen. Det er vigtigt, at everolimus, når det blev givet i en "pseudo-adjuvans" indstilling efter R1-resektion af den implanterede tumor, forsinkede tumorgentagelsen signifikant. Disse prækliniske data giver en stærk begrundelse for at evaluere det terapeutiske potentiale af everolimus i både neo-adjuverende og adjuverende indstillinger hos patienter med chondrosarkom.

I denne sammenhæng er efterforskernes forslag at udføre et multicenter, randomiseret fase II-studie i patienter med primært eller recidiverende chondrosarkom i neo-adjuverende omgivelser