Kardiotoxicitás trastuzumabbal, pertuzumabbal és taxánokkal kezelt, áttétes Her 2 pozitív betegnél

A mellrák a vezető rákbetegség a nők körében Izraelben, évente 4000 új esettel.

Az összes emlőrák körülbelül 15-25%-a humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2) pozitív, és jól ismert, hogy a HER2 túlzott expressziója agresszívebb fenotípussal és rossz prognózissal, valamint bizonyos kemoterápiás szerekkel szembeni rezisztenciával jár.

A trastuzumab, egy anti-HER2 humanizált monoklonális antitest, mind a korai, mind a metasztatikus HER2-pozitív emlőrák standard kezelése. Más kemoterápiás szerek mellett a trastuzumab jelentősen javítja a válaszarányt és a túlélést HER2-pozitív korai és metasztatikus emlőrák esetén. Bár köztudott, hogy a trastuzumab-terápia szorosan összefügg a tüneti és tünetmentes kardiotoxicitással.

A trastuzumab kemoterápiához való hozzáadása szignifikánsan javította a válaszarányt, a betegség progressziójáig eltelt időt és a halálozás csökkenését a HER2-pozitív metasztatikus emlőrákban (MBC) a kemoterápiához képest. Így az anti-HER2 kezelés standard terápiás megközelítés a HER2-pozitív MBC-s betegek zsigeri krízisében. A trastuzumab adjuvánsként és áttétes HER2-pozitív emlőrákban történő alkalmazása tüneti és tünetmentes kardiotoxicitással is jár. A trastuzumab által közvetített kardiotoxicitás előfordulási gyakorisága 27% volt antraciklin kombináció esetén, és 13% paklitaxellel történő együttadás esetén.

A pertuzumab, egy rekombináns humanizált monoklonális antitest, amely a HER2 dimerizációs doménjéhez kötődik, megakadályozza a HER2 dimerizációját más HER receptorokkal (HER3, HER1 és HER4), különösen a HER3-mal. A pertuzumab a könnyű lánc epitópkötő régióiban különbözik a trastuzumabtól; A pertuzumab a dimerizációhoz nélkülözhetetlen HER2 2-es doménjéhez, míg a trastuzumab a HER2 4-es doménjéhez kötődik. A HER2-HER3 dimerizáció blokkolását feltételezik a pertuzumab klinikailag legjelentősebb hatásának, és ez hatékonyan blokkolhatja a her2 által közvetített sejtjelátvitelt.

A pertuzumab trastuzumabbal és docetaxellel kombinációban javallt olyan HER2-pozitív áttétes emlőrákos betegek kezelésére, akik korábban nem részesültek metasztatikus betegség miatti anti-HER2 kezelésben vagy kemoterápiában.

A randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, III. fázisú CLEOPATRA (The CLinical Evaluation Of Pertuzumab And Trastuzumab) vizsgálatban 808 olyan HER2-pozitív MBC-s beteg vett részt, akik korábban nem részesültek kemoterápiában vagy biológiai terápiában, és akiket placebo plusz trastuzumab plusz docetaxel, ill. pertuzumab plusz trastuzumab plusz docetaxel első vonalbeli kezelésként a betegség progressziójáig. Nem figyeltek meg további kardiotoxicitást a pertuzumab hozzáadásakor a placebóhoz képest. A vizsgálók által értékelt bármely szívbetegség incidenciája hasonló volt a placebo (16,4%) és a pertuzumab (14,5%) karon. A bal kamrai szisztolés diszfunkciót (LVSD) a placebót és a pertuzumabot kapó betegek 8,3%-ánál, illetve 4,4%-ánál figyelték meg. 7-nél (1,8%) számoltak be III-as vagy magasabb fokozatú bal kamrai szisztolés diszfunkcióról a placebo karon és 4 (1,0%) a pertuzumab karon.

Az emlőrák kezelése pertuzumabbal, trastuzumabbal és docetaxellel első vonalbeli kezelésként a betegség progressziójáig a betegek akár 14,5%-ánál kardiotoxicitás bonyolíthatja.

Cardinale és munkatársai kimutatták, hogy a troponin I (TNI) pozitív a trastuzumabbal kezelt betegeket azonosítja, akiknél fennáll a kardiotoxicitás kockázata, és a HF-terápia ellenére nem valószínű, hogy felépülnek a szívműködési zavarból.

Nagyon kevés adat áll rendelkezésre a pertuzumab plusz trastuzumab plus docetaxel kezelés során a kardiotoxicitás kockázatának kitett betegek, valamint azokról a betegek azonosításáról, akik nem gyógyulnak meg a szívműködési zavarból, ez az információ kulcsfontosságú. A troponin I (TNI) és a Brain natriuretic peptid (BNP) hasznosságát a PT cardiotoxicitás kockázatának kitett betegek azonosításában és az LVEF felépülésének előrejelzésében soha nem vizsgálták.

ennek alapján a tanulmány célja a pertuzumab plusz trastuzumab plusz docetaxel kezelés, valamint a troponin I (TNI) és Brain natriuretic peptid (BNP) ilyen környezetben történő alkalmazásának értékelése.