Cardiotoxiciteit bij gemetastaseerde haar 2 positieve patiënten behandeld met trastuzumab, pertuzumab en taxanen

Borstkanker is de belangrijkste vorm van kanker bij vrouwen in Israël met 4000 nieuwe gevallen per jaar.

Ongeveer 15-25% van alle borstkankers is humaan epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2)-positief en het is algemeen bekend dat overexpressie van HER2 gepaard gaat met een agressiever fenotype en een slechte prognose met resistentie tegen bepaalde chemotherapeutische middelen.

Trastuzumab, een anti-HER2 gehumaniseerd monoklonaal antilichaam, is de standaardbehandeling voor zowel vroege als gemetastaseerde HER2-positieve borstkanker. Naast andere chemotherapeutica verbetert trastuzumab significant de respons en overleving bij HER2-positieve vroege en gemetastaseerde borstkanker. Hoewel het algemeen bekend is dat behandeling met trastuzumab nauw verband houdt met zowel symptomatische als asymptomatische cardiotoxiciteit.

Toevoeging van trastuzumab aan chemotherapie zorgde voor een significante verbetering van het responspercentage, de tijd tot ziekteprogressie en een vermindering van de sterfte in vergelijking met alleen chemotherapie bij HER2-positieve gemetastaseerde borstkanker (MBC). Anti-HER2-behandeling is dus een standaard therapeutische benadering voor HER2-positieve MBC-patiënten met een viscerale crisis. Toediening van trastuzumab als adjuvans en bij gemetastaseerde HER2-positieve borstkanker wordt geassocieerd met zowel symptomatische als asymptomatische cardiotoxiciteit. De incidentie van door trastuzumab gemedieerde cardiotoxiciteit was 27% bij de antracyclinecombinatie en 13% bij toediening met paclitaxel.

Pertuzumab, een recombinant gehumaniseerd monoklonaal antilichaam dat bindt aan het dimerisatiedomein van HER2, voorkomt dimerisatie van HER2 met andere HER-receptoren (HER3, HER1 en HER4), vooral met HER3. Pertuzumab verschilt van trastuzumab in de epitoopbindende gebieden van de lichte keten; pertuzumab bindt zich aan domein 2 van HER2 dat essentieel is voor dimerisatie, terwijl trastuzumab zich bindt aan domein 4 van HER2. Er wordt verondersteld dat het blokkeren van HER2-HER3-dimerisatie de meest klinisch relevante actie van pertuzumab is en dit kan her2-gemedieerde celsignalering effectief blokkeren.

Pertuzumab is geïndiceerd in combinatie met trastuzumab en docetaxel voor de behandeling van patiënten met HER2-positieve gemetastaseerde borstkanker die niet eerder anti-HER2-therapie of chemotherapie voor gemetastaseerde ziekte hebben gekregen.

Bij de gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III CLEOPATRA-studie (de klinische evaluatie van pertuzumab en trastuzumab) waren 808 patiënten betrokken met HER2-positieve MBC die niet eerder chemotherapie of biologische therapie hadden gekregen, die werden gerandomiseerd naar placebo plus trastuzumab plus docetaxel of pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel als eerstelijnsbehandeling tot ziekteprogressie. Er werd geen extra cardiotoxiciteit waargenomen bij toevoeging van pertuzumab in vergelijking met placebo. De incidentie van elke hartaandoening zoals beoordeeld door de onderzoekers was vergelijkbaar in de placebo- (16,4%) en pertuzumab-arm (14,5%). Systolische linkerventrikeldisfunctie (LVSD) werd waargenomen bij respectievelijk 8,3% en 4,4% van de placebo- en pertuzumab-patiënten. Linkerventrikel systolische disfunctie van graad III of hoger werd gemeld bij 7 (1,8%) patiënten in de placebo-arm en 4 (1,0%) in de pertuzumab-arm.

Behandeling van borstkanker met pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel als eerstelijnsbehandeling totdat ziekteprogressie bij maximaal 14,5% van de patiënten kan worden gecompliceerd door cardiotoxiciteit.

Cardinale et al toonden aan dat troponine I (TNI)-positief met trastuzumab behandelde patiënten identificeert die risico lopen op cardiotoxiciteit en waarvan het onwaarschijnlijk is dat ze zullen herstellen van hartdisfunctie ondanks HF-therapie.

Er zijn zeer weinig gegevens over de reversibiliteit en identificatie van patiënten die risico lopen op cardiotoxiciteit van het pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel-regime en van degenen die niet zullen herstellen van hartdisfunctie. Deze informatie is cruciaal. Het nut van troponine I (TNI) en Brain natriuretic peptide (BNP) bij de identificatie van patiënten die risico lopen op PT-cardiotoxiciteit en bij de voorspelling van LVEF-herstel is nooit onderzocht.

op basis van deze achtergrond is het doel van deze studie om de cardiotoxiciteit van het regime pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel en de toepassing van troponine I (TNI) en Brain natriuretic peptide (BNP) in deze setting te evalueren.