Kardiotoksyczność u 2 pacjentek z przerzutami dodatnimi leczonych trastuzumabem, pertuzumabem i taksanami

Rak piersi jest wiodącym rakiem u kobiet w Izraelu z 4000 nowych przypadków rocznie.

Około 15-25% wszystkich raków sutka to HER2-dodatnie receptory ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu i dobrze wiadomo, że nadekspresja HER2 jest związana z bardziej agresywnym fenotypem i złym rokowaniem z opornością na niektóre środki chemioterapeutyczne.

Trastuzumab, humanizowane przeciwciało monoklonalne anty-HER2, jest standardowym leczeniem zarówno wczesnego, jak i przerzutowego raka piersi HER2-dodatniego. Oprócz innych środków chemioterapeutycznych trastuzumab znacząco poprawia odsetek odpowiedzi i przeżycie we wczesnym i przerzutowym raku piersi z HER2-dodatnim. Chociaż dobrze wiadomo, że terapia trastuzumabem jest ściśle związana zarówno z objawową, jak i bezobjawową kardiotoksycznością.

Dodanie trastuzumabu do chemioterapii znacząco poprawiło odsetek odpowiedzi, czas do progresji choroby i zmniejszenie śmiertelności w porównaniu z samą chemioterapią w HER2-dodatnim przerzutowym raku piersi (MBC). Zatem leczenie anty-HER2 jest standardowym podejściem terapeutycznym dla pacjentów z HER2-dodatnim MBC z przełomem trzewnym. Podawanie trastuzumabu jako środka wspomagającego oraz w przerzutowym raku piersi HER2-dodatnim wiąże się zarówno z objawową, jak i bezobjawową kardiotoksycznością. Częstość występowania kardiotoksyczności związanej z trastuzumabem wynosiła 27% w przypadku skojarzenia antracyklin i 13% w przypadku podawania z paklitakselem.

Pertuzumab, rekombinowane humanizowane przeciwciało monoklonalne wiążące się z domeną dimeryzacyjną HER2, zapobiega dimeryzacji HER2 z innymi receptorami HER (HER3, HER1 i HER4), zwłaszcza z HER3. Pertuzumab różni się od trastuzumabu regionami wiążącymi epitop łańcucha lekkiego; pertuzumab wiąże się z domeną 2 HER2 niezbędną do dimeryzacji, podczas gdy trastuzumab wiąże się z domeną 4 HER2. Postuluje się, że blokowanie dimeryzacji HER2-HER3 jest najbardziej klinicznie istotnym działaniem pertuzumabu i może skutecznie blokować sygnalizację komórkową za pośrednictwem her2.

Pertuzumab jest wskazany w skojarzeniu z trastuzumabem i docetakselem w leczeniu pacjentów z HER2-dodatnim rakiem piersi z przerzutami, którzy nie otrzymywali wcześniej terapii anty-HER2 ani chemioterapii z powodu choroby przerzutowej.

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym fazy III CLEOPATRA (ocena kliniczna Pertuzumabu i trastuzumabu) wzięło udział 808 pacjentów z HER2-dodatnim MBC, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii ani terapii biologicznej, których losowo przydzielono do grupy otrzymującej placebo z trastuzumabem i docetakselem lub pertuzumab plus trastuzumab plus docetaksel jako leczenie pierwszego rzutu do progresji choroby. Nie zaobserwowano dodatkowej kardiotoksyczności po dodaniu pertuzumabu w porównaniu z placebo. Częstość występowania jakichkolwiek zaburzeń serca oceniana przez badaczy była podobna w grupach otrzymujących placebo (16,4%) i pertuzumab (14,5%). Dysfunkcję skurczową lewej komory (LVSD) obserwowano odpowiednio u 8,3% i 4,4% pacjentów otrzymujących placebo i pertuzumab. Dysfunkcję skurczową lewej komory stopnia III lub wyższego zgłoszono u 7 (1,8%) pacjentów w ramieniu placebo i 4 (1,0%) w ramieniu pertuzumabu.

Leczenie raka piersi pertuzumabem plus trastuzumabem plus docetaksel jako leczenie pierwszego rzutu do progresji choroby może być powikłane kardiotoksycznością nawet u 14,5% Pacjentek.

Cardinale i wsp. wykazali, że obecność troponiny I (TNI) identyfikuje pacjentów leczonych trastuzumabem, którzy są narażeni na ryzyko kardiotoksyczności i jest mało prawdopodobne, aby wyzdrowieli z dysfunkcji serca pomimo leczenia HF.

Jest bardzo mało danych na temat odwracalności i identyfikacji pacjentów zagrożonych kardiotoksycznością schematu leczenia pertuzumabem z trastuzumabem i docetakselem oraz tych, którzy nie wyzdrowieją z dysfunkcji serca, ta informacja jest kluczowa. Nigdy nie badano przydatności oznaczenia troponiny I (TNI) i mózgowego peptydu natriuretycznego (BNP) w identyfikacji pacjentów z ryzykiem kardiotoksyczności PT oraz w przewidywaniu poprawy LVEF.

W oparciu o to tło, niniejsze badanie ma na celu ocenę kardiotoksyczności schematu pertuzumab plus trastuzumab plus docetaksel oraz zastosowanie troponiny I (TNI) i mózgowego peptydu natriuretycznego (BNP) w tej sytuacji.