Kardiotoksisitet hos metastatiske hennes 2 positive pasienter behandlet med Trastuzumab, Pertuzumab og Taxanes

Brystkreft er den ledende kreften blant kvinner i Israel med 4000 nye tilfeller hvert år.

Omtrent 15-25 % av alle brystkrefttilfeller er human epidermal vekstfaktor reseptor 2 (HER2) positive, og det har vært velkjent at HER2 overekspresjon er assosiert med mer aggressiv fenotype og dårlig prognose med resistens mot visse kjemoterapeutiske midler.

Trastuzumab, et anti-HER2 humanisert monoklonalt antistoff, er standardbehandlingen for både tidlig og metastatisk HER2-positiv brystkreft. I tillegg til andre kjemoterapeutiske midler, forbedrer trastuzumab signifikant responsrate og overlevelse ved HER2-positiv tidlig og metastatisk brystkreft. Selv om det er velkjent at trastuzumab-behandling er nært forbundet med både symptomatisk og asymptomatisk kardiotoksisitet.

Tillegg av trastuzumab til kjemoterapi forbedret signifikant responsrate, tid til sykdomsprogresjon og reduksjon av død sammenlignet med kjemoterapi alene ved HER2-positiv metastatisk brystkreft (MBC). Dermed er anti-HER2-behandling en standard terapeutisk tilnærming for HER2-positive MBC-pasienter med visceral krise. Administrering av trastuzumab som adjuvans og ved metastatisk HER2-positiv brystkreft er assosiert med både symptomatisk og asymptomatisk kardiotoksisitet. Forekomsten av trastuzumab-mediert kardiotoksisitet var 27 % med antracyklinkombinasjon og 13 % når det ble administrert med paklitaksel.

Pertuzumab, et rekombinant humanisert monoklonalt antistoff som binder til HER2-dimeriseringsdomenet, forhindrer dimerisering av HER2 med andre HER-reseptorer (HER3, HER1 og HER4), spesielt med HER3. Pertuzumab skiller seg fra trastuzumab i epitopbindingsområdene i den lette kjeden; pertuzumab binder seg til domene 2 av HER2 som er essensielt for dimerisering, mens trastuzumab binder seg til domene 4 av HER2. Blokkering av HER2-HER3-dimerisering antas å være den mest klinisk relevante virkningen av pertuzumab, og dette kan effektivt blokkere her2-mediert cellesignalering.

Pertuzumab er indisert i kombinasjon med trastuzumab og docetaksel for behandling av pasienter med HER2-positiv metastatisk brystkreft som ikke har mottatt tidligere anti-HER2-behandling eller kjemoterapi for metastatisk sykdom.

Den randomiserte, dobbeltblindede, placebokontrollerte, fase III CLEOPATRA (den kliniske evalueringen av pertuzumab og trastuzumab)-studien involverte 808 pasienter med HER2-positiv MBC som ikke hadde fått tidligere kjemoterapi eller biologisk behandling, som ble randomisert til placebo pluss trastuzumab pluss docetaxel eller pertuzumab pluss trastuzumab pluss docetaxel som førstelinjebehandling inntil sykdomsprogresjon. Ingen ytterligere kardiotoksisitet ble observert ved tillegg av pertuzumab sammenlignet med placebo. Forekomsten av enhver hjertelidelse vurdert av etterforskerne var lik i placebo (16,4 %) og pertuzumab (14,5 %) armen. Systolisk dysfunksjon i venstre ventrikkel (LVSD) ble observert hos henholdsvis 8,3 % og 4,4 % av placebo- og pertuzumabpasientene. Systolisk dysfunksjon i venstre ventrikkel av grad III eller høyere ble rapportert hos 7 (1,8 %) pasienter i placebo-armen og 4 (1,0 %) i pertuzumab-armen.

Behandling av brystkreft med pertuzumab pluss trastuzumab pluss docetaxel som førstelinjebehandling inntil sykdomsprogresjon kan bli komplisert av kardiotoksisitet hos opptil 14,5 % av pasientene.

Cardinale et al viste at troponin I (TNI) positiv identifiserer trastuzumab-behandlede pasienter som er i fare for kardiotoksisitet og som sannsynligvis ikke vil komme seg etter hjertedysfunksjon til tross for HF-behandling.

Det er svært lite data om reversibilitet og identifisering av pasienter med risiko for kardiotoksisitet av pertuzumab pluss trastuzumab pluss docetaxel-regimet og av de som ikke vil komme seg etter hjertedysfunksjon, denne informasjonen er avgjørende. Nytten av troponin I (TNI) og Brain natriuretic peptide (BNP) i identifisering av pasienter med risiko for PT kardiotoksisitet og i prediksjonen av LVEF-gjenoppretting har aldri blitt undersøkt.

Basert på denne bakgrunnen er målet med denne studien å evaluere kardiotoksisiteten til pertuzumab pluss trastuzumab pluss docetaxel-regimet og bruken av troponin I (TNI) og hjernenatriuretisk peptid (BNP) i denne settingen.