Kardiotoxizität bei metastasierten 2 positiven Patienten, die mit Trastuzumab, Pertuzumab und Taxanen behandelt wurden

Brustkrebs ist mit 4.000 Neuerkrankungen pro Jahr die häufigste Krebsart bei Frauen in Israel.

Ungefähr 15–25 % aller Brustkrebserkrankungen sind positiv für den humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2), und es ist bekannt, dass eine HER2-Überexpression mit einem aggressiveren Phänotyp und einer schlechteren Prognose sowie einer Resistenz gegen bestimmte Chemotherapeutika einhergeht.

Trastuzumab, ein humanisierter monoklonaler Anti-HER2-Antikörper, ist die Standardbehandlung sowohl für frühen als auch für metastasierten HER2-positiven Brustkrebs. Zusätzlich zu anderen Chemotherapeutika verbessert Trastuzumab die Ansprechrate und das Überleben bei HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium und metastasiertem Brustkrebs erheblich. Obwohl allgemein bekannt ist, dass die Trastuzumab-Therapie eng mit symptomatischer und asymptomatischer Kardiotoxizität verbunden ist.

Die Zugabe von Trastuzumab zur Chemotherapie verbesserte bei HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs (MBC) im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie die Ansprechrate, die Zeit bis zur Krankheitsprogression und die Sterberate deutlich. Daher ist die Anti-HER2-Behandlung ein Standardtherapieansatz für HER2-positive MBC-Patienten mit viszeraler Krise. Die Verabreichung von Trastuzumab als Adjuvans und bei metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs ist sowohl mit symptomatischer als auch asymptomatischer Kardiotoxizität verbunden. Die Inzidenz einer Trastuzumab-vermittelten Kardiotoxizität betrug 27 % bei der Antracyclin-Kombination und 13 % bei der Gabe mit Paclitaxel.

Pertuzumab, ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper, der an die HER2-Dimerisierungsdomäne bindet, verhindert die Dimerisierung von HER2 mit anderen HER-Rezeptoren (HER3, HER1 und HER4), insbesondere mit HER3. Pertuzumab unterscheidet sich von Trastuzumab in den Epitop-Bindungsregionen der leichten Kette; Pertuzumab bindet an Domäne 2 von HER2, die für die Dimerisierung essentiell ist, während Trastuzumab an Domäne 4 von HER2 bindet. Die Blockierung der HER2-HER3-Dimerisierung gilt als die klinisch relevanteste Wirkung von Pertuzumab und kann die her2-vermittelte Zellsignalisierung wirksam blockieren.

Pertuzumab ist in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel zur Behandlung von Patientinnen mit HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs indiziert, die zuvor keine Anti-HER2-Therapie oder Chemotherapie gegen die metastasierte Erkrankung erhalten haben.

An der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie CLEOPATRA (die klinische Bewertung von Pertuzumab und Trastuzumab) nahmen 808 Patienten mit HER2-positivem MBC teil, die zuvor keine Chemotherapie oder biologische Therapie erhalten hatten, und wurden randomisiert einer Behandlung mit Placebo plus Trastuzumab plus Docetaxel zugeteilt Pertuzumab plus Trastuzumab plus Docetaxel als Erstlinientherapie bis zum Fortschreiten der Erkrankung. Bei der Zugabe von Pertuzumab wurde im Vergleich zu Placebo keine zusätzliche Kardiotoxizität beobachtet. Die von den Forschern beurteilte Inzidenz jeglicher Herzerkrankungen war im Placebo- (16,4 %) und im Pertuzumab-Arm (14,5 %) ähnlich. Eine linksventrikuläre systolische Dysfunktion (LVSD) wurde bei 8,3 % bzw. 4,4 % der Placebo- bzw. Pertuzumab-Patienten beobachtet. Bei 7 (1,8 %) wurde über eine linksventrikuläre systolische Dysfunktion vom Grad III oder höher berichtet. Patienten im Placebo-Arm und 4 (1,0 %) im Pertuzumab-Arm.

Die Behandlung von Brustkrebs mit Pertuzumab plus Trastuzumab plus Docetaxel als Erstlinienbehandlung bis zum Fortschreiten der Erkrankung kann bei bis zu 14,5 % der Patientinnen durch Kardiotoxizität erschwert werden.

Cardinale et al. zeigten, dass Troponin I (TNI)-positiv mit Trastuzumab behandelte Patienten identifiziert, bei denen das Risiko einer Kardiotoxizität besteht und die sich trotz HF-Therapie wahrscheinlich nicht von einer Herzfunktionsstörung erholen werden.

Es liegen nur sehr wenige Daten zur Reversibilität und Identifizierung von Patienten vor, bei denen das Risiko einer Kardiotoxizität des Pertuzumab-plus-Trastuzumab-plus-Docetaxel-Regimes besteht, und von Patienten, die sich nicht von einer Herzfunktionsstörung erholen. Diese Informationen sind von entscheidender Bedeutung. Der Nutzen von Troponin I (TNI) und natriuretischem Peptid des Gehirns (BNP) bei der Identifizierung von Patienten mit einem Risiko für PT-Kardiotoxizität und bei der Vorhersage der LVEF-Erholung wurde nie untersucht.

Vor diesem Hintergrund besteht das Ziel dieser Studie darin, die Kardiotoxizität von Pertuzumab plus Trastuzumab plus Docetaxel-Regime und die Anwendung von Troponin I (TNI) und natriuretischem Gehirnpeptid (BNP) in diesem Umfeld zu bewerten.