Ezt az oldalt automatikusan lefordították, és a fordítás pontossága nem garantált. Kérjük, olvassa el a angol verzió forrásszöveghez.

Az intramuszkuláris AAV9 ismételt beadása késői Pompe-kórban szenvedő betegeknél (AAV9-GAA_IM)

2022. március 24. frissítette: University of Florida

A rekombináns adeno-asszociált vírussav alfa-glükozidáz (rAAV9-DES-hGAA) ismételt beadásának értékelése késői Pompe-kórban (LOPD) szenvedő betegeknél

Létrehoztak egy rekombináns AAV-vektort, amely egy humán dezmin fokozó/promoter (DES)-ből expresszálódó, kodonra optimalizált savas alfa-glükozidáz (coGAA) gént hordoz. A javasolt klinikai vizsgálat egy résztvevőn belüli, kettős-vak, randomizált, I. fázisú, kontrollált vizsgálat, amely a TA-ba intramuszkulárisan injektált rAAV9-DES-hGAA toxikológiáját, biológiai eloszlását és potenciális aktivitását értékeli. Kilenc résztvevő (18-50 éves), akik az Egyesült Államokban élnek késői Pompe-kórban (LOPD) szenvednek. Az immunmodulációs stratégia célja a B-sejtek (Rituximab és Sirolimus) eltávolítása a vizsgálati szerrel való kezdeti expozíció előtt az egyik lábban, majd ugyanezen vektor expozíciója az ellenoldali lábon négy hónap elteltével. Minden egyes vizsgálati szer adagolásakor az ellenoldali láb segédanyagot kap. A betegek saját kontrolljaként fognak működni. A kiinduláskor és az azt követő 3 hónapban minden injekció után ismételt intézkedések értékelik a vektor biztonságosságát, biokémiai és funkcionális hatását.

A tanulmány áttekintése

Állapot

Befejezve

Körülmények

Beavatkozás / kezelés

Részletes leírás

A tanulmányba való beiratkozás 18 hónapos tanulmányi látogatáson való részvételt von maga után. A betegeket felkérik, hogy jöjjenek el a Floridai Egyetem Klinikai és Transzlációs Kutatási épületébe egy sor helyszíni tanulmányi látogatásra.

Az összes látogatást járóbeteg-eljárásként végzik a Klinikai Kutatóközpontban (CRC) és a Floridai Egyetem egyéb létesítményeiben. Éjszakai megfigyelésre nem lesz szükség, azonban a betegeket arra kérik, hogy a Floridai Egyetem közelében lévő szállodában maradjanak éjszakára. Az egyes injekciók utáni első 4 hónapban a betegeket arra kérik, hogy végezzenek ambuláns laboratóriumi munkát a számukra megfelelő laboratóriumi létesítményben.

Ezen túlmenően a vizsgálat során a betegeket arra kérik, hogy olyan gyógyszereket szedjenek, amelyek módosítják az immunrendszerük azon képességét, hogy reagáljon idegen ágensekkel, beleértve a géntranszfer ágenst is. Ezeknek a gyógyszereknek a célja a GAA aktivitásának javítása a szervezetben. A betegek Rituximab injekciót kapnak 21 nappal a vizsgálati szer első injekciója előtt, és 7 nappal a vizsgálati szer minden injekciója előtt és az első injekció napján. A rituximabot infúzió formájában adják be, amely 2-6 óráig tarthat. A betegeknek minden nap újabb gyógyszert (Sirolimust) kell bevenniük, 7 nappal a vizsgálati szer első injekciója előtt, egészen négy hónapig a vizsgált szer második injekciója után.

Az alábbiakban azt tárgyaljuk, hogy mi fog történni az egyes látogatásokon:

Kiindulási alapérték értékelés és az első rituximab infúzió - -22/-21/-20. nap

  • Orvosi előzmény: A betegeket felkérik, hogy töltsenek ki egy kérdőívet a kórtörténetéről.
  • Fizikai vizsga: A vizsgálatot végző orvos általános fizikai vizsgálatot végez a betegek testi egészségi állapotának felmérésére.
  • Vér- és vizeletvizsgálatok: Ezeket a teszteket a géntranszfer ágens biztonságosságának értékelésére használják.
  • Elektrokardiogram (EKG): Ez a teszt méri a páciens szívének elektromos aktivitását, hogy ellenőrizze, megfelelően működik-e.
  • Kvantitatív izomteszt (QMT): Ez a teszt azt állapítja meg, hogy milyen erősek a páciens lábizmai.
  • 10 méteres sétateszt: a betegeket arra utasítják, hogy egy meghatározott távolságot (10 métert) gyalogoljanak; A rendszer méri az időt, amíg a páciens megteszi a beállított távolságot, és a megtett távolságot elosztja a megtett távolság megtételéhez szükséges idővel.
  • Járáselemzés: A járást a Gait Mat II-vel teszteljük, amely rögzíti a járása térbeli és időbeli paramétereit, mint például a pedálfordulat, a sebesség és a lábak közötti távolság.
  • Mágneses rezonancia képalkotás (MRI) és spektroszkópia (MRS): Az MRI és MRS vizsgálatokat egy nagy mágnes belsejében végzik, amely lehetővé teszi a vizsgálatot végző orvosok számára, hogy megmérjék a páciens izomzatának méretét és egészségi állapotát. Ezeket a teszteket egyidejűleg végzik el. Az MRI- és MRS-tesztek megkövetelik, hogy a beteg akár egy órán keresztül nagyon mozdulatlan maradjon.
  • A közös fibuláris ideg mágneses stimulálása: A közös fibuláris ideget, amely az az ideg, amely az injektált izmot irányítja, mágneses mezővel stimulálják, hogy teszteljék a géntranszfer ágens hatását az idegrendszerre.
  • A beteg megkapja az első Rituximab infúziót. 2 és 6 óra között tarthat.

Rituximab infúzió - -6. nap

  • A beteg megkapja a 2. Rituximab infúziót 7 nappal a géntranszfer szer beadása előtt. 2 és 6 óra között tarthat.

  • A beteg elkezdi a Rapamycin kezelést.

    1. injekció – 0/1. nap

  • A beteg a 3. Rituximab infúziót a géntranszfer szert megelőző napon kapja meg. 2 és 6 óra között tarthat.
  • A páciens 1 injekcióban (összesen kb. 1 teáskanálnyi) kapja meg a géntranszfer hatóanyagot az egyik láb tibialis anterior (TA) izomzatába. A másik láb gyógyszerészetileg inaktív oldatot kap. Ultrahangot használnak az injekció megfelelő helyének meghatározására. Az injekció beadásának helyén fényképet lehet készíteni. Ha a beteg beleegyezik ebbe, felkérjük, hogy írjon alá beleegyező nyilatkozatot az eljáráshoz.

Az első napon vérvizsgálatot végeznek.

Ambuláns labormunka - 3/7/15/30/60 nap

  • Vér- és vizeletvizsgálatok

Helyszíni látogatás - 89/90 nap

  • Kórtörténet
  • Fizikai vizsga
  • Vér- és vizeletvizsgálatok
  • Kvantitatív izomteszt (QMT)
  • 10 méteres séta teszt
  • Járáselemzés
  • Mágneses rezonancia képalkotás (MRI) és spektroszkópia (MRS)
  • Izombiopszia: A kapott szövetmintákat az injektált izom izomglikogén- és GAA-aktivitásának értékelésére használjuk fel.
  • A közös fibuláris ideg mágneses stimulációja

Rituximab infúzió – 114. nap

  • A beteg a 4. Rituximab infúziót kapja, ez 2-6 óráig tarthat.

    2. injekció - 121/122 nap

  • A páciens a második géntranszfer-injekciót abba a lábába kapja, amelyik korábban inaktív oldatot kapott. Az a láb, amely korábban megkapta a vizsgálati szert, megkapja az inaktív oldatot. Az injekciós eljárás és az injektált vizsgálati szer mennyisége megegyezik az első injekcióval.

A 122. napon vérvizsgálatot végeznek.

Ambuláns labormunka – 124/128/135/150/180 nap

  • Vér- és vizeletvizsgálatok

Helyszíni látogatás – 209/210. nap

  • Kórtörténet
  • Fizikai vizsga
  • Vér- és vizeletvizsgálatok
  • Kvantitatív izomteszt (QMT)
  • 10 méteres séta teszt
  • Járáselemzés
  • Mágneses rezonancia képalkotás (MRI) és spektroszkópia (MRS)
  • Izombiopszia
  • A közös fibuláris ideg mágneses stimulációja

Helyszíni látogatás – 365. nap

  • Kórtörténet
  • Fizikai vizsga
  • Kvantitatív izomteszt (QMT)
  • 10 méteres séta teszt
  • Vér- és vizeletvizsgálatok

Helyszíni látogatás – 520. nap

  • Kórtörténet
  • Fizikai vizsga
  • Kvantitatív izomteszt (QMT)
  • 10 méteres séta teszt
  • Vér- és vizeletvizsgálatok

Tanulmány típusa

Beavatkozó

Beiratkozás (Tényleges)

2

Fázis

  • 1. fázis

Kapcsolatok és helyek

Ez a rész a vizsgálatot végzők elérhetőségeit, valamint a vizsgálat lefolytatásának helyére vonatkozó információkat tartalmazza.

Tanulmányi helyek

  • Egyesült Államok
    • Florida
      • Gainesville, Florida, Egyesült Államok, 32610
        • Clinical and Translational Research Building (CTRB), University of Florida

Részvételi kritériumok

A kutatók olyan embereket keresnek, akik megfelelnek egy bizonyos leírásnak, az úgynevezett jogosultsági kritériumoknak. Néhány példa ezekre a kritériumokra a személy általános egészségi állapota vagy a korábbi kezelések.

Jogosultsági kritériumok

Tanulmányozható életkorok

14 év (Felnőtt)

Egészséges önkénteseket fogad

Nem

Tanulmányozható nemek

Összes

Leírás

Bevételi kritériumok:

  • 18 és 50 év közötti férfi vagy női alanyok
  • Pompe-kór diagnózisa a fehérjevizsgálattal ÉS/VAGY a savas alfa-glükozidáz gén DNS-szekvenciájával, ÉS a betegség klinikai tüneteivel meghatározottak szerint
  • Legyen képes maradéktalanul teljesíteni a 10 méteres sétatesztet
  • hajlandó abbahagyni az aszpirin, az aszpirin tartalmú termékek és más olyan gyógyszerek szedését, amelyek megváltoztathatják a vérlemezkék működését, 7 nappal az adagolás előtt, és az adag beadása után 24 órával folytatják
  • Folyamatosan enzimpótló terápiát (ERT) szed, vagy a kiindulási állapottól távol marad az ERT-től az 520. napig
  • Csak az Egyesült Államok lakosai.

Kizárási kritériumok:

  • terhes vagy szoptat, és ha az alany fogamzóképes, fogamzásgátlást kell alkalmaznia a vizsgálat végéig
  • Szükséges orális vagy szisztémás kortikoszteroidok szedése a kiindulási szűrést megelőző utolsó 15 napon belül
  • A vérlemezkeszáma kevesebb, mint 75 000/mm^3
  • INR-értéke nagyobb, mint 1,3
  • Szeronegatív az AAV9 kapszid fehérjére (semlegesíti az Ab titereket
  • A transzaminázok és az alkalikus foszfatáz szintje több mint tízszerese a normál érték felső határának a szűréskor vagy az 1. napon
  • A bilirubin és a gamma-glutamil-transzpeptidáz szintje meghaladja a normál érték felső határának kétszeresét a szűréskor vagy az -1. napon
  • Bármilyen krónikus májbetegsége van (a Pompe-kórhoz kapcsolódó májműködési zavaroktól eltekintve), például hepatitis B és C, valamint cirrhosis
  • Jelenleg vagy az elmúlt 30 napon belül részt kell vennie bármely más kutatási protokollban, amely vizsgálati szereket vagy terápiákat tartalmaz
  • A kórelőzményében thrombocyta-működési zavar szerepel, a szűrés során kóros vérlemezke-működésre utaló jelek, vagy a közelmúltban olyan gyógyszereket használtak, amelyek megváltoztathatják a vérlemezke-funkciót, és az alany nem tudja/nem akarja abbahagyni a vizsgálati szer beadását.
  • géntranszfer ágenseket kapott az elmúlt 6 hónapban
  • Bármilyen olyan betegsége vagy körülménye van, amelynél az MRI vizsgálat ellenjavallt
  • Bármilyen más egyidejű állapota van, amely a vizsgáló véleménye szerint alkalmatlanná teszi az alanyt a vizsgálatra
  • Nem egyeztethető össze az ERT használatával.

Tanulási terv

Ez a rész a vizsgálati terv részleteit tartalmazza, beleértve a vizsgálat megtervezését és a vizsgálat mérését.

Hogyan készül a tanulmány?

Tervezési részletek

  • Elsődleges cél: Kezelés
  • Kiosztás: Véletlenszerűsített
  • Beavatkozó modell: Párhuzamos hozzárendelés
  • Maszkolás: Hármas

Fegyverek és beavatkozások

Résztvevő csoport / kar
Beavatkozás / kezelés
Kísérleti: rAAV9-DES-hGAA vektor
Minden alany Rituxant és Rapamycint kap a vizsgálati szerrel való kezdeti expozíció előtt az egyik lábában, majd ugyanazt a vektort az ellenoldali lábon négy hónap elteltével. Minden Rituxan adag előtt difenhidramint és acetaminofent kell adni. Immunglobulint minden egyes alanynak kéthavonta adnak be az első Rituxan-expozíció után, és ha klinikailag szükséges. A lidokaint perkután infiltrációval adják be a vizsgálati szer injekciója előtt. Az első rekombináns adeno-asszociált vírus sav-alfa-glükozidáz injekció során a beadás oldalát véletlenszerűen választják ki.
Genetikai: Rekombináns adeno-asszociált vírus savas alfa-glükozidáz
A vizsgálathoz kiválasztott dózis egy 4,6 x 10^13 vg fix dózis TA izmonként (7,64 x 10^11 vg/g és 4,6 x 10^11 vg/g tartomány a TA súlya alapján).
Más nevek:
  • rAAV9-DES-hGAA
Drog: Rapamycin
A betegek Rapamycint kapnak (0,6-2 mg/m^2/nap dózis, úgy beállítva, hogy a szérum szirolimusz minimális szintje 2-4 ng/ml között legyen.) minden nap az első AAV9 injekció előtt 7 nappal a második injekciót követő négy hónapig.
Más nevek:
  • Sirolimus
Drog: Rituxan
A betegek Rituxan-t kapnak (dózis: 750 mg/m^2 kétszer) 21 és 7 nappal az első AAV9 injekció előtt, a Rituxan dózisa pedig 375 mg/m^2 az injekció beadásának napján. A Rituxan-t a vektor 2. injekciója előtt 7 nappal meg kell ismételni. A Rituxan fenntartó dózisa 375 mg/m^2 lesz.
Más nevek:
  • Rituximab
Drog: Difenhidramin
25-50 mg-ot kell adni minden rituximab adag előtt.
Más nevek:
  • Benadryl
Drog: Acetaminofen
A Rituximab minden adagja előtt 650 mg tylenolt biztosítunk.
Más nevek:
  • Tylenol
Drog: Lidokain
A lidokaint a standard gondozás alapján alkalmazzuk: Perkután infiltráció, koncentráció 0,5-1%, 1-10 ml, 5-300 mg összdózis.
Más nevek:
  • Xilokain
Drog: LMX 4 helyi krém
A génterápia/sóoldat injekció előtt helyi érzéstelenítő krémet kell alkalmazni.
Más nevek:
  • Lidokain 4%
Sham Comparator: Segédanyag
Minden alany Rituxant és Rapamycint kap a vizsgálati szerrel való kezdeti expozíció előtt az egyik lábában, majd ugyanazt a vektort az ellenoldali lábon négy hónap elteltével. Minden Rituxan adag előtt difenhidramint és acetaminofent kell adni. Immunglobulint minden egyes alanynak kéthavonta adnak be az első Rituxan-expozíció után, és ha klinikailag szükséges. A lidokaint perkután infiltrációval adják be a vizsgálati szer injekciója előtt. Az első sóoldat befecskendezésekor véletlenszerűen választják ki a beadási oldalt.
Drog: Rapamycin
A betegek Rapamycint kapnak (0,6-2 mg/m^2/nap dózis, úgy beállítva, hogy a szérum szirolimusz minimális szintje 2-4 ng/ml között legyen.) minden nap az első AAV9 injekció előtt 7 nappal a második injekciót követő négy hónapig.
Más nevek:
  • Sirolimus
Drog: Rituxan
A betegek Rituxan-t kapnak (dózis: 750 mg/m^2 kétszer) 21 és 7 nappal az első AAV9 injekció előtt, a Rituxan dózisa pedig 375 mg/m^2 az injekció beadásának napján. A Rituxan-t a vektor 2. injekciója előtt 7 nappal meg kell ismételni. A Rituxan fenntartó dózisa 375 mg/m^2 lesz.
Más nevek:
  • Rituximab
Drog: Difenhidramin
25-50 mg-ot kell adni minden rituximab adag előtt.
Más nevek:
  • Benadryl
Drog: Acetaminofen
A Rituximab minden adagja előtt 650 mg tylenolt biztosítunk.
Más nevek:
  • Tylenol
Drog: Lidokain
A lidokaint a standard gondozás alapján alkalmazzuk: Perkután infiltráció, koncentráció 0,5-1%, 1-10 ml, 5-300 mg összdózis.
Más nevek:
  • Xilokain
Drog: LMX 4 helyi krém
A génterápia/sóoldat injekció előtt helyi érzéstelenítő krémet kell alkalmazni.
Más nevek:
  • Lidokain 4%
Egyéb: sóoldat
Az rAAV9-DES-hGAA injekcióval megegyező térfogatú lesz.
Más nevek:
  • Segédanyag

Mit mér a tanulmány?

Elsődleges eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
Az rAAV9-DES-hGAA vektor biztonsága LOPD-ben vér- és vizeletvizsgálattal.
Időkeret: 520 nap
A biztonságot klinikai patológiai tesztekkel, vektorgenomok vérvizsgálatával, GAA elleni antitestekkel és GAA és AAV elleni T-sejt ELISPOT-tal fogják tesztelni.
520 nap

Másodlagos eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
Neurofiziológiai teszteket végeznek az rAAV9-DES-hGAA vektor neurofunkciójára.
Időkeret: 520 nap
Neurofiziológiai vizsgálatok: A közös fibularis ideg és a neuromuszkuláris junction transzmisszió felszíni vizsgálata.
520 nap
Izombiopsziát végeznek az rAAV9-DES-hGAA vektor izomműködésére.
Időkeret: 520 nap
Izombiopszia biokémiai és immunkémiai vizsgálatokhoz.
520 nap
Klinikai teszteket végeznek az rAAV9-DES-hGAA vektor működésére.
Időkeret: 520 nap
Klinikai vizsgálatok: 10 méteres járásteszt és izomerőteszt.
520 nap
Mágneses rezonancia képalkotást végeznek az izom rAAV9-DES-hGAA vektorral történő megjelenítésére.
Időkeret: 520 nap
Az MRI nem invazív módszert biztosít a maximális keresztmetszeti terület (CSAmax) – az izomtömeg indexe – és az MR proton áthaladási relaxációs idő (T2) – az izomkárosodás és az ödéma indexének – kiértékelésére.
520 nap
A spektroszkópiát az rAAV9-DES-hGAA vektor funkciója érdekében végezzük.
Időkeret: 520 nap
Az MRS nem invazív módszert biztosít az izom glikogénkoncentrációjának értékelésére.
520 nap

Együttműködők és nyomozók

Itt találhatja meg a tanulmányban érintett személyeket és szervezeteket.

Szponzor

University of Florida

Együttműködők

Lacerta Therapeutics

Nyomozók

  • Kutatásvezető: Manuela Corti, P.T., PhD., University of Florida

Publikációk és hasznos linkek

A vizsgálattal kapcsolatos információk beviteléért felelős személy önkéntesen bocsátja rendelkezésre ezeket a kiadványokat. Ezek bármiről szólhatnak, ami a tanulmányhoz kapcsolódik.

Általános kiadványok

Tanulmányi rekorddátumok

Ezek a dátumok nyomon követik a ClinicalTrials.gov webhelyre benyújtott vizsgálati rekordok és összefoglaló eredmények benyújtásának folyamatát. A vizsgálati feljegyzéseket és a jelentett eredményeket a Nemzeti Orvostudományi Könyvtár (NLM) felülvizsgálja, hogy megbizonyosodjon arról, hogy megfelelnek-e az adott minőség-ellenőrzési szabványoknak, mielőtt közzéteszik őket a nyilvános weboldalon.

Tanulmány főbb dátumok

Tanulmány kezdete (Tényleges)

2017. október 17.

Elsődleges befejezés (Tényleges)

2021. augusztus 26.

A tanulmány befejezése (Tényleges)

2021. augusztus 26.

Tanulmányi regisztráció dátumai

Először benyújtva

2014. szeptember 11.

Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2014. szeptember 12.

Első közzététel (Becslés)

2014. szeptember 15.

Tanulmányi rekordok frissítései

Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)

2022. április 5.

Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2022. március 24.

Utolsó ellenőrzés

2022. március 1.

Több információ

A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések

Kulcsszavak

További vonatkozó MeSH feltételek

Egyéb vizsgálati azonosító számok

  • IRB201400137
  • 20182574 (Egyéb azonosító: WIRB)

Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)

Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?

Eldöntetlen

Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok

Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz

Igen

Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz

Nem

Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .

Iratkozz fel