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후기 발병 폼페병 환자에서 근육내 AAV9의 재투여 (AAV9-GAA_IM)

2022년 3월 24일 업데이트: University of Florida

후기 발병 폼페병(LOPD) 환자에서 재조합 Adeno-Associated Virus Acid Alpha-Glucosidase(rAAV9-DES-hGAA)의 재투여 평가

재조합 AAV 벡터는 인간 데스민 인핸서/프로모터(DES)에서 발현된 코돈 최적화 산 알파-글루코시다제(coGAA) 유전자를 운반하기 위해 생성되었습니다. 제안된 임상 시험은 TA에 근육 주사된 rAAV9-DES-hGAA의 독성학, 생체 분포 및 재투여의 잠재적 활성을 평가하는 참가자 내, 이중 맹검, 무작위, 1상 제어 연구입니다. 후기 발병 폼페병(LOPD)을 앓고 있는 미국 내에 거주하는 9명의 참가자(18~50세)가 포함됩니다. 면역 조절 전략의 목표는 한쪽 다리에서 연구 제제에 처음 노출되기 전에 B 세포(리툭시맙 및 시로리무스)를 제거하고 4개월 후 반대쪽 다리에 동일한 벡터를 후속적으로 노출시키는 것입니다. 각각의 연구 제제 투약에서, 반대쪽 다리는 부형제를 받을 것이다. 환자는 자신의 컨트롤 역할을 합니다. 기준선에서 그리고 각 주입 후 다음 3개월 동안 반복 측정을 통해 벡터의 안전성, 생화학적 및 기능적 영향을 평가합니다.

연구 개요

상태

완전한

정황

개입 / 치료

상세 설명

이 연구에 등록하려면 18개월 간의 연구 관련 방문에 참여해야 합니다. 환자는 일련의 현장 연구 방문을 위해 University of Florida의 임상 및 중개 연구 건물로 오도록 요청받을 것입니다.

모든 방문은 임상 연구 센터(CRC) 및 플로리다 대학의 다른 시설에서 외래 환자 절차로 수행됩니다. 야간 관찰은 필요하지 않지만 환자는 플로리다 대학 근처 호텔에서 하룻밤을 보내도록 요청받을 것입니다. 각 주사 후 처음 4개월 동안 환자는 자신에게 편리한 실험실 시설에서 외래 실험실 작업을 수행해야 합니다.

또한, 이 연구 동안 환자는 유전자 전달 인자를 포함한 외부 인자에 반응하는 면역 체계의 능력을 조절하는 약물을 복용하도록 요청받을 것입니다. 이 약물의 목적은 신체 내에서 GAA의 활동을 개선하는 것입니다. 환자는 연구 제제의 첫 번째 주사 21일 전 및 연구 제제의 각 주사 전 7일 및 첫 번째 주사 당일에 리툭시맙 주사를 받게 됩니다. Rituximab은 2-6시간 동안 지속되는 주입으로 전달됩니다. 환자는 연구 물질의 첫 번째 주입 7일 전부터 연구 물질의 두 번째 주입 후 4개월까지 매일 다른 약물(Sirolimus)을 복용해야 합니다.

다음은 각 방문 시 발생하는 사항에 대해 설명합니다.

기준선 기준선 평가 및 첫 번째 리툭시맙 주입 - -22/-21/-20일

  • 병력: 환자는 자신의 병력에 대한 설문지를 작성해야 합니다.
  • 신체 검사: 연구 의사는 환자의 신체 건강을 평가하기 위해 일반적인 신체 검사를 수행할 것입니다.
  • 혈액 및 소변 검사: 이 검사는 유전자 전달 인자의 안전성을 평가하는 데 사용됩니다.
  • 심전도(ECG): 이 테스트는 환자 심장의 전기적 활동을 측정하여 제대로 작동하는지 확인합니다.
  • 정량적 근육 검사(QMT): 이 검사는 환자의 다리 근육이 얼마나 강한지 알아냅니다.
  • 10미터 걷기 테스트: 환자에게 정해진 거리(10미터)를 걷도록 지시합니다. 환자가 정해진 거리를 걷는 동안 시간을 ​​측정하고 이동한 거리를 해당 거리를 걷는 데 걸린 시간으로 나눕니다.
  • 보행 분석: 걸음걸이는 걸음걸이, 속도, 발 사이의 거리와 같은 보행의 공간적 및 시간적 매개변수를 기록하는 Gait Mat II로 테스트됩니다.
  • MRI(Magnetic Resonance Imaging) 및 MRS(Spectroscopy): MRI 및 MRS 테스트는 연구 의사가 환자 근육의 크기와 건강을 측정할 수 있는 대형 자석 내부에서 수행됩니다. 이러한 테스트는 동시에 수행됩니다. MRI 및 MRS 검사는 환자가 최대 1시간 동안 가만히 있어야 합니다.
  • 총비골 신경의 자기 자극: 주입된 근육을 조절하는 신경인 총비골 신경을 자기장으로 자극하여 유전자 전달제가 신경계에 미치는 영향을 테스트합니다.
  • 환자는 첫 번째 Rituximab 주입을 받게 됩니다. 2시간에서 6시간 정도 지속될 수 있습니다.

리툭시맙 주입 - -6일

  • 환자는 유전자 전달 인자 투여 7일 전에 2차 리툭시맙 주입을 받게 됩니다. 2시간에서 6시간 정도 지속될 수 있습니다.

  • 환자는 라파마이신을 시작할 것입니다.

    1차 주입 - 0/1일

  • 환자는 유전자 전달 인자 투여 전날 3차 리툭시맙 주입을 받게 됩니다. 2시간에서 6시간 정도 지속될 수 있습니다.
  • 환자는 한쪽 다리의 전경골근(TA)에 1회 주사(총 약 1티스푼)로 유전자 전달제를 투여받게 됩니다. 다른 쪽 다리는 약리학적으로 불활성인 용액을 받게 됩니다. 주사의 적절한 위치를 감지하기 위해 초음파가 사용됩니다. 주사 부위의 주사 사진을 찍을 수 있습니다. 환자가 이에 동의하면 이 절차에 대한 동의서에 서명해야 합니다.

1일차에는 혈액검사를 합니다.

외래 실험실 작업 - 3/7/15/30/60일

  • 혈액 및 소변 검사

현장 방문 - 89/90일

  • 병력
  • 신체 검사
  • 혈액 및 소변 검사
  • 정량적 근육 검사(QMT)
  • 10미터 걷기 테스트
  • 보행 분석
  • 자기공명영상(MRI) 및 분광법(MRS)
  • 근육 생검: 얻은 조직 샘플은 주입된 근육에서 근육 글리코겐 및 GAA 활동을 평가하는 데 사용됩니다.
  • 일반적인 비골 신경의 자기 자극

리툭시맙 주입 - 114일

  • 환자는 4차 Rituximab 주입을 받게 되며 2-6시간 동안 지속될 수 있습니다.

    2차 주입 - 121/122일

  • 환자는 이전에 비활성 용액을 받았던 다리에 두 번째 유전자 전달제 주사를 받게 됩니다. 이전에 연구 에이전트를 받은 다리는 비활성 솔루션을 받게 됩니다. 주입 절차 및 주입되는 연구 제제의 양은 첫 번째 주입과 동일합니다.

122일째에 혈액 검사를 실시합니다.

외래 실험실 작업 - 124/128/135/150/180일

  • 혈액 및 소변 검사

현장 방문 - 209/210일

  • 병력
  • 신체 검사
  • 혈액 및 소변 검사
  • 정량적 근육 검사(QMT)
  • 10미터 걷기 테스트
  • 보행 분석
  • 자기공명영상(MRI) 및 분광법(MRS)
  • 근육 생검
  • 일반적인 비골 신경의 자기 자극

현장 방문 - 365일

  • 병력
  • 신체검사
  • 정량적 근육 검사(QMT)
  • 10미터 걷기 테스트
  • 혈액 및 소변 검사

현장 방문 - 520일차

  • 병력
  • 신체검사
  • 정량적 근육 검사(QMT)
  • 10미터 걷기 테스트
  • 혈액 및 소변 검사

연구 유형

중재적

등록 (실제)

2

단계

  • 1단계

연락처 및 위치

이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.

연구 장소

  • 미국
    • Florida
      • Gainesville, Florida, 미국, 32610
        • Clinical and Translational Research Building (CTRB), University of Florida

참여기준

연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.

자격 기준

공부할 수 있는 나이

14년 (성인)

건강한 자원 봉사자를 받아들입니다

아니

연구 대상 성별

모두

설명

포함 기준:

  • 만 18세 이상 50세 이하의 남녀 피험자
  • 단백질 분석 및/또는 산성 알파-글루코시다제 유전자의 DNA 서열 및 질병의 임상 증상으로 정의된 폼페병 진단을 받아야 합니다.
  • 10미터 걷기 테스트를 완료할 수 있는 잔여 능력이 있어야 합니다.
  • 아스피린, 아스피린 함유 제품 및 혈소판 기능을 변화시킬 수 있는 기타 약물을 투약 7일 전에 중단하고 투약 후 24시간이 지나면 재개
  • 지속적으로 효소 대체 요법(ERT)을 복용하거나 베이스라인부터 520일까지 ERT를 중단한 상태로 유지
  • 미국 거주자만 가능합니다.

제외 기준:

  • 임신 중이거나 수유 중이고 피험자가 가임기인 경우 연구 종료 시까지 피임법을 사용해야 합니다.
  • 기준선 스크리닝 전 지난 15일 이내에 필요한 경구 또는 전신 코르티코스테로이드가 있음
  • 혈소판 수가 75,000/mm^3 미만인 경우
  • INR이 1.3보다 큰 경우
  • AAV9 캡시드 단백질에 혈청 음성이 있음(Ab 역가 중화)
  • 스크리닝 또는 Day-1에서 정상 상한치의 10배 이상의 트랜스아미나제 및 알칼리성 포스파타제를 가짐
  • 빌리루빈 및 감마-글루타밀 트랜스펩티다아제가 스크리닝 또는 제-1일에 정상 상한치의 2배를 초과함
  • B형 및 C형 간염 및 간경화와 같은 만성 간 질환(폼페병과 관련된 간 기능 장애 제외)이 있는 경우
  • 현재 또는 지난 30일 이내에 연구용 물질 또는 치료법과 관련된 다른 연구 프로토콜에 참여해야 합니다.
  • 혈소판 기능 장애의 병력, 스크리닝 시 비정상적인 혈소판 기능의 증거 또는 혈소판 기능을 변경할 수 있는 약물의 최근 사용 이력이 있으며, 피험자는 연구 제제 투여를 중단할 수 없거나 중단할 의사가 없습니다.
  • 지난 6개월 이내에 유전자 전달 인자를 받은 경우
  • MRI 평가가 금기인 의학적 상태 또는 상황이 있는 경우
  • 연구자의 의견에 따라 피험자가 연구에 부적합하다고 판단되는 다른 동반 질환이 있는 경우
  • ERT 사용과 일치하지 않습니다.

공부 계획

이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.

연구는 어떻게 설계됩니까?

디자인 세부사항

  • 주 목적: 치료
  • 할당: 무작위
  • 중재 모델: 병렬 할당
  • 마스킹: 삼루타

무기와 개입

참가자 그룹 / 팔
개입 / 치료
실험적: rAAV9-DES-hGAA 벡터
각 피험자는 한쪽 다리에서 연구 제제에 처음 노출되기 전에 Rituxan과 Rapamycin을 투여받고 4개월 후 반대쪽 다리에 동일한 벡터가 후속 노출됩니다. 디펜히드라민과 아세트아미노펜은 각 리툭산 투여 전에 제공됩니다. 면역 글로불린은 Rituxan에 처음 노출된 후 임상적으로 필요한 경우 격월로 각 피험자에게 투여됩니다. 리도카인은 연구 제제의 주사 전에 경피적 침윤을 통해 투여될 것이다. 투여 측면은 첫 번째 재조합 아데노 관련 바이러스 산 알파-글루코시다아제 주입 시 무작위로 지정됩니다.
유전적: 재조합 아데노 관련 바이러스 산 알파-글루코시다제
이 연구를 위해 선택된 용량은 TA 근육당 4.6 x 10^13 vg의 고정 용량입니다(TA 무게를 기준으로 7.64 x 10^11 vg/gm에서 4.6 x 10^11 vg/gm 범위).
다른 이름들:
  • rAAV9-DES-hGAA
의약품: 라파마이신
환자는 라파마이신(투여량 0.6-2 mg/m^2/일, 최저 혈청 시롤리무스 수준 2-4 ng/mL을 유지하도록 조정됨)을 받게 됩니다. AAV9 1차 접종 7일 전부터 2차 접종 4개월 후까지 매일.
다른 이름들:
  • 시롤리무스
의약품: 리툭산
환자는 첫 번째 AAV9 주사 전 21일 및 7일에 리툭산(용량: 750mg/m^2 2회)을 투여받으며, 주사 당일 리툭산 용량 375mg/m^2를 투여받습니다. Rituxan은 벡터 2차 주입 7일 전에 반복됩니다. Rituxan의 유지 용량은 375 mg/m^2입니다.
다른 이름들:
  • 리툭시맙
의약품: 디펜히드라민
25-50mg은 각 Rituximab 용량 전에 제공됩니다.
다른 이름들:
  • 베나드릴
의약품: 아세트아미노펜
각 리툭시맙 투여 전에 650mg의 타이레놀을 제공합니다.
다른 이름들:
  • 타이레놀
의약품: 부분 마취
리도카인은 관리 표준에 따라 사용됩니다: 경피 침윤, 농도 0.5-1%, 1-10 mL, 5-300mg 총 용량.
다른 이름들:
  • 실로카인
의약품: LMX 4 국소 크림
국소 마취 크림은 유전자 치료/식염수 주입 전에 사용됩니다.
다른 이름들:
  • 리도카인 4%
가짜 비교기: 부형제
각 피험자는 한쪽 다리에서 연구 제제에 처음 노출되기 전에 Rituxan과 Rapamycin을 투여받고 4개월 후 반대쪽 다리에 동일한 벡터가 후속 노출됩니다. 디펜히드라민과 아세트아미노펜은 각 리툭산 투여 전에 제공됩니다. 면역 글로불린은 Rituxan에 처음 노출된 후 임상적으로 필요한 경우 격월로 각 피험자에게 투여됩니다. 리도카인은 연구 제제의 주사 전에 경피적 침윤을 통해 투여될 것이다. 투여 측면은 첫 식염수 주입 시 무작위 배정됩니다.
의약품: 라파마이신
환자는 라파마이신(투여량 0.6-2 mg/m^2/일, 최저 혈청 시롤리무스 수준 2-4 ng/mL을 유지하도록 조정됨)을 받게 됩니다. AAV9 1차 접종 7일 전부터 2차 접종 4개월 후까지 매일.
다른 이름들:
  • 시롤리무스
의약품: 리툭산
환자는 첫 번째 AAV9 주사 전 21일 및 7일에 리툭산(용량: 750mg/m^2 2회)을 투여받으며, 주사 당일 리툭산 용량 375mg/m^2를 투여받습니다. Rituxan은 벡터 2차 주입 7일 전에 반복됩니다. Rituxan의 유지 용량은 375 mg/m^2입니다.
다른 이름들:
  • 리툭시맙
의약품: 디펜히드라민
25-50mg은 각 Rituximab 용량 전에 제공됩니다.
다른 이름들:
  • 베나드릴
의약품: 아세트아미노펜
각 리툭시맙 투여 전에 650mg의 타이레놀을 제공합니다.
다른 이름들:
  • 타이레놀
의약품: 부분 마취
리도카인은 관리 표준에 따라 사용됩니다: 경피 침윤, 농도 0.5-1%, 1-10 mL, 5-300mg 총 용량.
다른 이름들:
  • 실로카인
의약품: LMX 4 국소 크림
국소 마취 크림은 유전자 치료/식염수 주입 전에 사용됩니다.
다른 이름들:
  • 리도카인 4%
다른: 식염
RAAV9-DES-hGAA 주사와 동일한 부피가 사용됩니다.
다른 이름들:
  • 부형제

연구는 무엇을 측정합니까?

주요 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
혈액 및 소변 검사에 의한 LOPD에서 rAAV9-DES-hGAA 벡터의 안전성.
기간: 520일
안전성은 임상 병리학 테스트, 벡터 게놈에 대한 혈액 분석, GAA에 대한 항체 및 GAA 및 AAV에 대한 T 세포 ELISPOT에 의해 테스트됩니다.
520일

2차 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
RAAV9-DES-hGAA 벡터의 신경 기능에 대한 신경생리학적 검사를 수행할 것이다.
기간: 520일
신경생리학적 검사: 공통 비골 신경 및 신경근 접합 전달의 표면 검사.
520일
RAAV9-DES-hGAA 벡터의 근육 기능에 대해 근육 생검을 수행할 것입니다.
기간: 520일
생화학 및 면역화학 검사를 위한 근육 생검.
520일
RAAV9-DES-hGAA 벡터의 기능에 대한 임상 테스트가 수행됩니다.
기간: 520일
임상시험: 10미터 걷기 시험 및 근력 시험.
520일
RAAV9-DES-hGAA 벡터로 근육의 시각화를 위해 자기 공명 영상을 수행합니다.
기간: 520일
MRI는 근육량 지표인 최대 단면적(CSAmax)과 근육 손상 및 부종 지표인 MR 양성자 횡단 이완 시간(T2)을 평가하는 비침습적 수단을 제공할 것입니다.
520일
RAAV9-DES-hGAA 벡터의 기능에 대해 분광법을 수행합니다.
기간: 520일
MRS는 근육의 글리코겐 농도를 평가하는 비침습적 수단을 제공합니다.
520일

공동 작업자 및 조사자

여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.

스폰서

University of Florida

협력자

Lacerta Therapeutics

수사관

  • 수석 연구원: Manuela Corti, P.T., PhD., University of Florida

간행물 및 유용한 링크

연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.

일반 간행물

연구 기록 날짜

이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.

연구 주요 날짜

연구 시작 (실제)

2017년 10월 17일

기본 완료 (실제)

2021년 8월 26일

연구 완료 (실제)

2021년 8월 26일

연구 등록 날짜

최초 제출

2014년 9월 11일

QC 기준을 충족하는 최초 제출

2014년 9월 12일

처음 게시됨 (추정)

2014년 9월 15일

연구 기록 업데이트

마지막 업데이트 게시됨 (실제)

2022년 4월 5일

QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출

2022년 3월 24일

마지막으로 확인됨

2022년 3월 1일

추가 정보

이 연구와 관련된 용어

키워드

추가 관련 MeSH 약관

기타 연구 ID 번호

  • IRB201400137
  • 20182574 (기타 식별자: WIRB)

개별 참가자 데이터(IPD) 계획

개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?

미정

약물 및 장치 정보, 연구 문서

미국 FDA 규제 의약품 연구

예

미국 FDA 규제 기기 제품 연구

아니

이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .

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