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Risomministrazione di AAV9 intramuscolare in pazienti con malattia di Pompe ad esordio tardivo (AAV9-GAA_IM)

24 marzo 2022 aggiornato da: University of Florida

Valutazione della risomministrazione dell'alfa-glucosidasi acida del virus adeno-associato ricombinante (rAAV9-DES-hGAA) in pazienti con malattia di Pompe a insorgenza tardiva (LOPD)

È stato generato un vettore AAV ricombinante per trasportare il gene dell'alfa-glucosidasi acida ottimizzata per codone (coGAA) espresso da un potenziatore/promotore di desmina umana (DES). Lo studio clinico proposto è uno studio controllato di fase I all'interno dei partecipanti, in doppio cieco, randomizzato, che valuta la tossicologia, la biodistribuzione e la potenziale attività di risomministrazione di rAAV9-DES-hGAA iniettato per via intramuscolare nell'AT. Saranno inclusi nove partecipanti (di età compresa tra 18 e 50 anni) che risiedono negli Stati Uniti con Malattia di Pompe a esordio tardivo (LOPD). L'obiettivo della strategia di modulazione immunitaria è ablare le cellule B (Rituximab e Sirolimus) prima dell'esposizione iniziale all'agente in studio in una gamba e la successiva esposizione dello stesso vettore alla gamba controlaterale dopo quattro mesi. Ad ogni dosaggio dell'agente dello studio, la gamba controlaterale riceverà l'eccipiente. I pazienti agiranno come propri controlli. Misure ripetute, al basale e durante i successivi 3 mesi dopo ogni iniezione, valuteranno la sicurezza, l'impatto biochimico e funzionale del vettore.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

L'iscrizione a questo studio comporterà la partecipazione a 18 mesi di visite relative allo studio. Ai pazienti verrà chiesto di venire al Clinical and Translational Research Building presso l'Università della Florida per una serie di visite di studio in loco.

Tutte le visite saranno eseguite come procedure ambulatoriali presso il Centro di ricerca clinica (CRC) e presso altre strutture dell'Università della Florida. Non sarà necessaria l'osservazione notturna, tuttavia, ai pazienti verrà chiesto di pernottare in un hotel vicino all'Università della Florida. Durante i primi 4 mesi dopo ogni iniezione, ai pazienti verrà chiesto di svolgere attività di laboratorio ambulatoriale presso una struttura di laboratorio a loro conveniente.

Inoltre, durante questo studio ai pazienti verrà chiesto di assumere farmaci che moduleranno la capacità del loro sistema immunitario di reagire contro agenti estranei, incluso l'agente di trasferimento genico. Lo scopo di questi farmaci è migliorare l'attività del GAA all'interno del corpo. I pazienti riceveranno un'iniezione di Rituximab 21 giorni prima della prima iniezione dell'agente in studio e 7 giorni prima di ogni iniezione dell'agente in studio e il giorno della prima iniezione. Rituximab verrà somministrato per infusione che può durare 2-6 ore. I pazienti dovranno assumere un altro farmaco (Sirolimus) ogni giorno a partire da 7 giorni prima della prima iniezione dell'agente in studio fino a quattro mesi dopo la seconda iniezione dell'agente in studio.

Quanto segue discute cosa accadrà ad ogni visita:

Basale Valutazione basale e prima infusione di Rituximab - Giorno -22/-21/-20

  • Anamnesi: ai pazienti verrà chiesto di compilare un questionario sulla sua storia medica.
  • Esame fisico: il medico dello studio eseguirà un esame fisico generale per valutare la salute fisica dei pazienti.
  • Esami del sangue e delle urine: questi test saranno utilizzati per valutare la sicurezza dell'agente di trasferimento genico.
  • Elettrocardiogramma (ECG): questo test misurerà l'attività elettrica del cuore del paziente per vedere se funziona correttamente.
  • Test muscolare quantitativo (QMT): questo test rileva quanto sono forti i muscoli delle gambe del paziente.
  • Test del cammino di 10 metri: i pazienti verranno istruiti a percorrere una distanza prestabilita (10 metri); il tempo verrà misurato mentre il paziente percorre la distanza impostata e la distanza percorsa verrà divisa per il tempo impiegato per percorrere quella distanza.
  • Analisi dell'andatura: l'andatura sarà testata con Gait Mat II, che registrerà i parametri spaziali e temporali della sua camminata come cadenza, velocità e distanza tra i piedi.
  • Risonanza magnetica (MRI) e spettroscopia (MRS): I test MRI e MRS verranno eseguiti all'interno di un grande magnete che consente ai medici dello studio di misurare le dimensioni e la salute dei muscoli del paziente. Questi test vengono eseguiti contemporaneamente. I test MRI e MRS richiederanno al paziente di rimanere immobile per un massimo di un'ora.
  • Stimolazione magnetica del nervo fibulare comune: il nervo fibulare comune, che è il nervo che controlla il muscolo iniettato, sarà stimolato con un campo magnetico per testare l'impatto dell'agente di trasferimento genico sul sistema nervoso.
  • Il paziente riceverà la prima infusione di Rituximab. Potrebbe durare tra le 2 e le 6 ore.

Infusione di rituximab - Giorno -6

  • Il paziente riceverà la seconda infusione di Rituximab 7 giorni prima dell'agente di trasferimento genico. Potrebbe durare tra le 2 e le 6 ore.

  • Il paziente inizierà Rapamicina.

    1a iniezione - Giorno 0/1

  • Il paziente riceverà la terza infusione di Rituximab il giorno prima dell'agente di trasferimento genico. Potrebbe durare tra le 2 e le 6 ore.
  • Il paziente riceverà l'agente di trasferimento genico in 1 iniezione (per un totale di circa 1 cucchiaino) nel muscolo tibiale anteriore (TA) di una gamba. L'altra gamba riceverà una soluzione farmacologicamente inattiva. Verrà utilizzata un'ecografia per rilevare la posizione corretta dell'iniezione. Può essere scattata una fotografia dell'iniezione nel sito di iniezione. Se il paziente è d'accordo, gli verrà chiesto di firmare un modulo di consenso per questa procedura.

Il primo giorno verranno eseguiti gli esami del sangue.

Attività di laboratorio ambulatoriale - Giorno 3/7/15/30/60

  • Esami del sangue e delle urine

Visita in loco - Giorno 89/90

  • Storia medica
  • Esame fisico
  • Esami del sangue e delle urine
  • Test muscolare quantitativo (QMT)
  • Test di camminata di 10 metri
  • Analisi dell'andatura
  • Imaging a risonanza magnetica (MRI) e spettroscopia (MRS)
  • Biopsia muscolare: i campioni di tessuto ottenuti verranno utilizzati per la valutazione del glicogeno muscolare e dell'attività GAA nel muscolo iniettato.
  • Stimolazione magnetica del nervo fibulare comune

Infusione di rituximab - Giorno 114

  • Il paziente riceverà la 4a infusione di Rituximab, potrebbe durare tra 2-6 ore.

    2a iniezione - Giorno 121/122

  • Il paziente riceverà la seconda iniezione dell'agente di trasferimento genico nella gamba che ha precedentemente ricevuto la soluzione inattiva. La gamba che ha ricevuto in precedenza l'agente dello studio riceverà la soluzione inattiva. La procedura di iniezione e la quantità di agente dello studio iniettata saranno le stesse della prima iniezione.

Il giorno 122 verranno eseguiti gli esami del sangue.

Attività di laboratorio ambulatoriale - Giorni 124/128/135/150/180

  • Esami del sangue e delle urine

Visita in loco - Giorno 209/210

  • Storia medica
  • Esame fisico
  • Esami del sangue e delle urine
  • Test muscolare quantitativo (QMT)
  • Test di camminata di 10 metri
  • Analisi dell'andatura
  • Imaging a risonanza magnetica (MRI) e spettroscopia (MRS)
  • Biopsia muscolare
  • Stimolazione magnetica del nervo fibulare comune

Visita in loco - Giorno 365

  • Storia medica
  • Esame fisico
  • Test muscolare quantitativo (QMT)
  • Test di camminata di 10 metri
  • Esami del sangue e delle urine

Visita in loco - Giorno 520

  • Storia medica
  • Esame fisico
  • Test muscolare quantitativo (QMT)
  • Test di camminata di 10 metri
  • Esami del sangue e delle urine

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

2

Fase

  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • Florida
      • Gainesville, Florida, Stati Uniti, 32610
        • Clinical and Translational Research Building (CTRB), University of Florida

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 14 anni a 46 anni (Adulto)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Soggetti di sesso maschile o femminile di età compresa tra 18 e 50 anni
  • Avere una diagnosi di malattia di Pompe, come definita dal dosaggio delle proteine ​​E/O dalla sequenza del DNA del gene dell'alfa-glucosidasi acida E dai sintomi clinici della malattia
  • Avere la capacità residua di completare il test del cammino di 10 metri
  • Disponibilità a interrompere l'aspirina, i prodotti contenenti aspirina e altri farmaci che possono alterare la funzione piastrinica, 7 giorni prima della somministrazione, riprendendo 24 ore dopo la somministrazione della dose
  • Assunzione costante di terapia enzimatica sostitutiva (ERT) o assenza di ERT dal basale fino al giorno 520
  • Solo residenti negli Stati Uniti.

Criteri di esclusione:

  • Essere incinta o allattare e se il soggetto è in età fertile dovrebbe usare la contraccezione fino alla fine dello studio
  • - Avere richiesto corticosteroidi orali o sistemici negli ultimi 15 giorni prima dello screening di base
  • Avere una conta piastrinica inferiore a 75.000/mm^3
  • Avere un INR maggiore di 1,3
  • Avere sieronegativo alla proteina del capside AAV9 (titoli Ab neutralizzanti
  • Avere transaminasi e fosfatasi alcalina più di dieci volte il limite superiore del normale allo screening o al Day-1
  • Bilirubina e gamma-glutamil transpeptidasi superiori a 2 volte il limite superiore della norma allo screening o al giorno -1
  • Avere qualsiasi malattia epatica cronica (a parte la disfunzione epatica correlata alla malattia di Pompe) come l'epatite B e C e la cirrosi
  • Partecipare attualmente o negli ultimi 30 giorni a qualsiasi altro protocollo di ricerca che coinvolga agenti o terapie sperimentali
  • Avere una storia di disfunzione piastrinica, evidenza di funzione piastrinica anormale allo screening o storia di uso recente di farmaci che possono alterare la funzione piastrinica, che il soggetto non è in grado/non vuole interrompere per la somministrazione dell'agente in studio
  • Hanno ricevuto agenti di trasferimento genico negli ultimi 6 mesi
  • Avere qualsiasi condizione medica o circostanza per la quale una valutazione MRI è controindicata
  • Avere qualsiasi altra condizione concomitante che, secondo l'opinione dello sperimentatore, renderebbe il soggetto inadatto allo studio
  • Incoerente con l'uso di ERT.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Triplicare

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Vettore rAAV9-DES-hGAA
Ciascun soggetto riceverà Rituxan e Rapamicina prima dell'esposizione iniziale all'agente in studio in una gamba e la successiva esposizione dello stesso vettore alla gamba controlaterale dopo quattro mesi. Difenidramina e paracetamolo saranno forniti prima di ogni dose di Rituxan. Immune Globulin verrà somministrato a ciascun soggetto ogni due mesi dopo la prima esposizione a Rituxan e secondo necessità clinica. La lidocaina verrà somministrata attraverso l'infiltrazione percutanea prima dell'iniezione dell'agente in studio. Il lato della somministrazione sarà randomizzato alla prima iniezione di alfa-glucosidasi dell'acido virale adeno-associato ricombinante.
Genetico: Alfa-glucosidasi acida del virus adeno-associato ricombinante
La dose selezionata per questo studio è una dose fissa di 4,6 x 10^13 vg per muscolo TA (intervallo da 7,64 x 10^11 vg/gm a 4,6 x 10^11 vg/gm in base al peso TA).
Altri nomi:
  • rAAV9-DES-hGAA
Droga: Rapamicina
I pazienti riceveranno Rapamicina (dose 0,6-2 mg/m^2/die, aggiustata per mantenere un livello minimo di sirolimus sierico di 2-4 ng/mL). ogni giorno a partire da 7 giorni prima della prima iniezione di AAV9 fino a quattro mesi dopo la seconda iniezione.
Altri nomi:
  • Sirolimo
Droga: Rituxan
I pazienti riceveranno Rituxan (dose: 750 mg/m^2 due volte) 21 e 7 giorni prima della prima iniezione di AAV9, con una dose di Rituxan 375 mg/m^2 il giorno dell'iniezione. Rituxan verrà ripetuto 7 giorni prima della seconda iniezione del vettore. La dose di mantenimento di Rituxan sarà di 375 mg/m^2.
Altri nomi:
  • Rituximab
Droga: Difenidramina
Verranno forniti 25-50 mg prima di ogni dose di Rituximab.
Altri nomi:
  • Benadril
Droga: Acetaminofene
Forniremo 650 mg di tylenol prima di ogni dose di Rituximab.
Altri nomi:
  • Tylenol
Droga: Lidocaina
Verrà utilizzata la lidocaina in base allo standard di cura: infiltrazione percutanea, concentrazione 0,5-1%, 1-10 ml, dose totale 5-300 mg.
Altri nomi:
  • Xilocaina
Droga: Crema topica LMX 4
Verrà utilizzata una crema per anestesia topica prima della terapia genica/iniezione di soluzione salina.
Altri nomi:
  • Lidocaina 4%
Comparatore fittizio: Eccipiente
Ciascun soggetto riceverà Rituxan e Rapamicina prima dell'esposizione iniziale all'agente in studio in una gamba e la successiva esposizione dello stesso vettore alla gamba controlaterale dopo quattro mesi. Difenidramina e paracetamolo saranno forniti prima di ogni dose di Rituxan. Immune Globulin verrà somministrato a ciascun soggetto ogni due mesi dopo la prima esposizione a Rituxan e secondo necessità clinica. La lidocaina verrà somministrata attraverso l'infiltrazione percutanea prima dell'iniezione dell'agente in studio. Il lato della somministrazione sarà randomizzato alla prima iniezione di soluzione salina.
Droga: Rapamicina
I pazienti riceveranno Rapamicina (dose 0,6-2 mg/m^2/die, aggiustata per mantenere un livello minimo di sirolimus sierico di 2-4 ng/mL). ogni giorno a partire da 7 giorni prima della prima iniezione di AAV9 fino a quattro mesi dopo la seconda iniezione.
Altri nomi:
  • Sirolimo
Droga: Rituxan
I pazienti riceveranno Rituxan (dose: 750 mg/m^2 due volte) 21 e 7 giorni prima della prima iniezione di AAV9, con una dose di Rituxan 375 mg/m^2 il giorno dell'iniezione. Rituxan verrà ripetuto 7 giorni prima della seconda iniezione del vettore. La dose di mantenimento di Rituxan sarà di 375 mg/m^2.
Altri nomi:
  • Rituximab
Droga: Difenidramina
Verranno forniti 25-50 mg prima di ogni dose di Rituximab.
Altri nomi:
  • Benadril
Droga: Acetaminofene
Forniremo 650 mg di tylenol prima di ogni dose di Rituximab.
Altri nomi:
  • Tylenol
Droga: Lidocaina
Verrà utilizzata la lidocaina in base allo standard di cura: infiltrazione percutanea, concentrazione 0,5-1%, 1-10 ml, dose totale 5-300 mg.
Altri nomi:
  • Xilocaina
Droga: Crema topica LMX 4
Verrà utilizzata una crema per anestesia topica prima della terapia genica/iniezione di soluzione salina.
Altri nomi:
  • Lidocaina 4%
Altro: salino
Verrà utilizzato lo stesso volume dell'iniezione di rAAV9-DES-hGAA.
Altri nomi:
  • Eccipiente

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Sicurezza del vettore rAAV9-DES-hGAA in LOPD mediante analisi del sangue e delle urine.
Lasso di tempo: 520 giorni
La sicurezza sarà verificata mediante test di patologia clinica, analisi del sangue per genomi vettoriali, anticorpi contro GAA ed ELISPOT a cellule T contro GAA e AAV.
520 giorni

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Verranno eseguiti test neurofisiologici per la neurofunzione del vettore rAAV9-DES-hGAA.
Lasso di tempo: 520 giorni
Test neurofisiologici: test di superficie del nervo fibulare comune e trasmissione della giunzione neuromuscolare.
520 giorni
La biopsia muscolare sarà eseguita per la funzione muscolare del vettore rAAV9-DES-hGAA.
Lasso di tempo: 520 giorni
Biopsia muscolare per esami biochimici e immunochimici.
520 giorni
Saranno eseguiti test clinici per la funzione del vettore rAAV9-DES-hGAA.
Lasso di tempo: 520 giorni
Test clinici: test del cammino di 10 metri e test della forza muscolare.
520 giorni
La risonanza magnetica sarà eseguita per la visualizzazione del muscolo con il vettore rAAV9-DES-hGAA.
Lasso di tempo: 520 giorni
La risonanza magnetica fornirà un mezzo non invasivo per valutare l'area della sezione trasversale massima (CSAmax) - un indice della massa muscolare - e il tempo di rilassamento dell'attraversamento del protone MR (T2) - un indice del danno muscolare e dell'edema.
520 giorni
La spettroscopia sarà eseguita per la funzione del vettore rAAV9-DES-hGAA.
Lasso di tempo: 520 giorni
MRS fornirà un mezzo non invasivo per valutare la concentrazione di glicogeno nel muscolo.
520 giorni

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

University of Florida

Collaboratori

Lacerta Therapeutics

Investigatori

  • Investigatore principale: Manuela Corti, P.T., PhD., University of Florida

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

17 ottobre 2017

Completamento primario (Effettivo)

26 agosto 2021

Completamento dello studio (Effettivo)

26 agosto 2021

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

11 settembre 2014

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

12 settembre 2014

Primo Inserito (Stima)

15 settembre 2014

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

5 aprile 2022

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

24 marzo 2022

Ultimo verificato

1 marzo 2022

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • IRB201400137
  • 20182574 (Altro identificatore: WIRB)

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

Indeciso

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

Sì

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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