Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Повторное внутримышечное введение AAV9 у пациентов с поздним началом болезни Помпе (AAV9-GAA_IM)

24 марта 2022 г. обновлено: University of Florida

Оценка повторного введения рекомбинантной аденоассоциированной вирусной кислой альфа-глюкозидазы (rAAV9-DES-hGAA) у пациентов с болезнью Помпе с поздним началом (LOPD)

Был создан рекомбинантный вектор AAV, несущий кодон-оптимизированный ген кислой альфа-глюкозидазы (coGAA), экспрессируемый энхансером/промотором десмина человека (DES). Предлагаемое клиническое исследование представляет собой двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование фазы I с участием участников, в котором оцениваются токсикология, биораспределение и потенциальная активность повторного введения rAAV9-DES-hGAA, введенного внутримышечно в TA. Будут включены девять участников (в возрасте от 18 до 50 лет), которые проживают в Соединенных Штатах с болезнью Помпе с поздним началом (LOPD). Целью стратегии иммуномодуляции является удаление В-клеток (ритуксимаб и сиролимус) перед первоначальным воздействием исследуемого агента на одну ногу и последующим воздействием того же вектора на противоположную ногу через четыре месяца. При каждой дозировке исследуемого агента контралатеральная нога будет получать вспомогательное вещество. Пациенты будут выступать в качестве своих собственных контролей. Повторные измерения на исходном уровне и в течение следующих 3 месяцев после каждой инъекции позволят оценить безопасность, биохимическое и функциональное воздействие вектора.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Зачисление в это исследование повлечет за собой участие в 18-месячных визитах, связанных с исследованием. Пациентов попросят прийти в Корпус клинических и трансляционных исследований Университета Флориды для серии ознакомительных визитов на места.

Все визиты будут проводиться амбулаторно в Центре клинических исследований (CRC) и в других учреждениях Университета Флориды. Ночное наблюдение не понадобится, однако пациентов попросят остаться на ночь в отеле недалеко от Университета Флориды. В течение первых 4 месяцев после каждой инъекции пациентам будет предложено выполнять амбулаторно-лабораторные работы в удобном для них лабораторном помещении.

Кроме того, во время этого исследования пациентов попросят принимать лекарства, которые будут модулировать способность их иммунной системы реагировать на чужеродные агенты, включая агент переноса генов. Целью этих препаратов является улучшение активности ГАА в организме. Пациенты будут получать инъекцию ритуксимаба за 21 день до первой инъекции исследуемого агента и за 7 дней до каждой инъекции исследуемого агента и в день первой инъекции. Ритуксимаб вводят путем инфузии, которая может длиться от 2 до 6 часов. Пациентам необходимо будет принимать другое лекарство (сиролимус) каждый день, начиная с 7 дней до первой инъекции исследуемого препарата и до четырех месяцев после второй инъекции исследуемого препарата.

Далее обсуждается, что будет происходить при каждом посещении:

Исходный уровень Базовая оценка и первая инфузия ритуксимаба - День -22/-21/-20

  • Медицинский анамнез: Пациентов попросят заполнить анкету о его/ее анамнезе.
  • Медицинский осмотр: врач-исследователь проведет общий медицинский осмотр для оценки физического здоровья пациента.
  • Анализы крови и мочи: эти тесты будут использоваться для оценки безопасности агента переноса генов.
  • Электрокардиограмма (ЭКГ): Этот тест измеряет электрическую активность сердца пациента, чтобы увидеть, правильно ли оно работает.
  • Количественное тестирование мышц (QMT): Этот тест определяет, насколько сильны мышцы ног пациента.
  • Тест на 10-метровую ходьбу: пациентам будет предложено пройти заданное расстояние (10 метров); время будет измеряться, пока пациент проходит заданное расстояние, и пройденное расстояние будет разделено на время, затраченное на прохождение этого расстояния.
  • Анализ походки: Походка будет проверена с помощью Gait Mat II, который будет записывать пространственные и временные параметры его/ее ходьбы, такие как частота шагов, скорость и расстояние между вашими ногами.
  • Магнитно-резонансная томография (МРТ) и спектроскопия (МРС): тестирование МРТ и МРС будет проводиться внутри большого магнита, который позволит врачам-исследователям измерить размер и состояние мышц пациента. Эти тесты проводятся одновременно. МРТ и МРС потребуют, чтобы пациент оставался неподвижным до часа.
  • Магнитная стимуляция общего малоберцового нерва: общий малоберцовый нерв, который является нервом, который контролирует инъецированную мышцу, будет стимулироваться магнитным полем для проверки воздействия агента переноса генов на нервную систему.
  • Пациент получит первую инфузию ритуксимаба. Это может длиться от 2 до 6 часов.

Инфузия ритуксимаба - День -6

  • Пациент получит вторую инфузию ритуксимаба за 7 дней до введения агента переноса генов. Это может длиться от 2 до 6 часов.

  • Пациент начнет прием рапамицина.

    1-я инъекция - день 0/1

  • Пациент получит 3-ю инфузию ритуксимаба за день до введения агента переноса генов. Это может длиться от 2 до 6 часов.
  • Пациент получит агент переноса генов в виде 1 инъекции (всего около 1 чайной ложки) в переднюю большеберцовую мышцу (TA) одной ноги. В другую ногу будет введен фармакологически неактивный раствор. УЗИ будет использоваться для определения правильного места инъекции. Можно сделать фотографию инъекции в месте инъекции. Если пациент согласен с этим, его/ее попросят подписать форму согласия на эту процедуру.

В 1-й день будут сделаны анализы крови.

Амбулаторная лабораторная работа - 3/7/15/30/60 день

  • Анализы крови и мочи

Посещение объекта - День 89/90

  • Медицинская история
  • Физический осмотр
  • Анализы крови и мочи
  • Количественное тестирование мышц (QMT)
  • Тест на 10-метровую ходьбу
  • Анализ походки
  • Магнитно-резонансная томография (МРТ) и спектроскопия (МРС)
  • Мышечная биопсия: полученные образцы тканей будут использоваться для оценки мышечного гликогена и активности ГАА в инъецированной мышце.
  • Магнитная стимуляция общего малоберцового нерва

Инфузия ритуксимаба - День 114

  • Пациент получит 4-ю инфузию ритуксимаба, она может длиться от 2 до 6 часов.

    2-я инъекция - День 121/122

  • Пациент получит вторую инъекцию агента переноса генов в ногу, в которую ранее вводили неактивный раствор. Нога, которая ранее получала исследуемый агент, получит неактивный раствор. Процедура инъекции и количество вводимого исследуемого агента будут такими же, как и при первой инъекции.

На 122-й день будут сделаны анализы крови.

Амбулаторная лабораторная работа - День 124/128/135/150/180

  • Анализы крови и мочи

Посещение объекта - День 209/210

  • Медицинская история
  • Физический осмотр
  • Анализы крови и мочи
  • Количественное тестирование мышц (QMT)
  • Тест на 10-метровую ходьбу
  • Анализ походки
  • Магнитно-резонансная томография (МРТ) и спектроскопия (МРС)
  • Мышечная биопсия
  • Магнитная стимуляция общего малоберцового нерва

Посещение объекта - День 365

  • Медицинская история
  • Физический осмотр
  • Количественное тестирование мышц (QMT)
  • Тест на 10-метровую ходьбу
  • Анализы крови и мочи

Посещение объекта - День 520

  • Медицинская история
  • Физический осмотр
  • Количественное тестирование мышц (QMT)
  • Тест на 10-метровую ходьбу
  • Анализы крови и мочи

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

2

Фаза

  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Соединенные Штаты
    • Florida
      • Gainesville, Florida, Соединенные Штаты, 32610
        • Clinical and Translational Research Building (CTRB), University of Florida

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 14 лет до 46 лет (Взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  • Мужчины или женщины от 18 до 50 лет
  • Иметь диагноз болезни Помпе, определенный с помощью анализа белка И/ИЛИ последовательности ДНК гена кислой альфа-глюкозидазы, И клинические симптомы заболевания
  • Иметь остаточную способность пройти тест с ходьбой на 10 метров
  • Готовы прекратить прием аспирина, аспиринсодержащих продуктов и других препаратов, которые могут изменить функцию тромбоцитов, за 7 дней до приема дозы и возобновить прием через 24 часа после приема дозы
  • Постоянный прием заместительной ферментной терапии (ФЗТ) или отказ от ФЗТ от исходного уровня до 520-го дня
  • Только жители США.

Критерий исключения:

  • Быть беременным или кормящим грудью, и если субъект имеет потенциал деторождения, они должны использовать контрацепцию до конца исследования.
  • Требовались пероральные или системные кортикостероиды в течение последних 15 дней до базового скрининга.
  • Количество тромбоцитов менее 75 000/мм^3
  • Иметь МНО выше 1,3
  • Имеют серонегативные реакции на капсидный белок AAV9 (нейтрализующие титры антител).
  • Уровень трансаминаз и щелочной фосфатазы более чем в десять раз превышает верхний предел нормы при скрининге или в День 1.
  • Билирубин и гамма-глутамилтранспептидаза более чем в 2 раза превышают верхний предел нормы при скрининге или в День -1
  • Имеются какие-либо хронические заболевания печени (кроме печеночной дисфункции, связанной с болезнью Помпе), такие как гепатиты В и С и цирроз.
  • Быть в настоящее время или в течение последних 30 дней участником любого другого исследовательского протокола, включающего исследуемые агенты или методы лечения.
  • Иметь в анамнезе дисфункцию тромбоцитов, признаки аномальной функции тромбоцитов при скрининге или недавнее применение препаратов, которые могут изменить функцию тромбоцитов, которые субъект не может/не желает прекратить для введения исследуемого агента
  • Получали агенты переноса генов в течение последних 6 месяцев
  • Имеют какие-либо заболевания или обстоятельства, при которых оценка МРТ противопоказана.
  • Наличие любого другого сопутствующего заболевания, которое, по мнению исследователя, сделало бы субъекта непригодным для исследования.
  • Несовместимо с использованием ERT.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Рандомизированный
  • Интервенционная модель: Параллельное назначение
  • Маскировка: Тройной

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Вектор rAAV9-DES-hGAA
Каждый субъект будет получать ритуксан и рапамицин перед первоначальным воздействием исследуемого агента на одну ногу и последующим воздействием того же вектора на противоположную ногу через четыре месяца. Дифенгидрамин и ацетаминофен будут даваться перед каждой дозой Ритуксана. Иммуноглобулин будет вводиться каждому субъекту через месяц после первого воздействия ритуксана и по мере клинической необходимости. Лидокаин будет вводиться через чрескожную инфильтрацию перед инъекцией исследуемого агента. Сторона введения будет рандомизирована при первой инъекции кислой альфа-глюкозидазы рекомбинантного аденоассоциированного вируса.
Генетический: Рекомбинантная аденоассоциированная вирусная кислая альфа-глюкозидаза
Доза, выбранная для этого исследования, представляет собой фиксированную дозу 4,6 x 10 ^ 13 мкг на TA мышцу (диапазон от 7,64 x 10 ^ 11 мкг/г до 4,6 x 10 ^ 11 мкг/г в зависимости от веса TA).
Другие имена:
  • rAAV9-DES-hGAA
Лекарство: Рапамицин
Пациенты будут получать рапамицин (доза 0,6–2 мг/м^2/день, скорректированная для поддержания минимального уровня сиролимуса в сыворотке крови на уровне 2–4 нг/мл). каждый день, начиная с 7 дней до первой инъекции AAV9 и до четырех месяцев после второй инъекции.
Другие имена:
  • Сиролимус
Лекарство: Ритуксан
Пациенты будут получать Ритуксан (доза: 750 мг/м^2 дважды) за 21 и 7 дней до первой инъекции AAV9 с дозой Ритуксана 375 мг/м^2 в день инъекции. Ритуксан будет повторен за 7 дней до второй инъекции вектора. Поддерживающая доза Ритуксана составит 375 мг/м^2.
Другие имена:
  • Ритуксимаб
Лекарство: Дифенгидрамин
25-50 мг будет предоставляться перед каждой дозой ритуксимаба.
Другие имена:
  • Бенадрил
Лекарство: Ацетаминофен
Мы предоставим 650 мг тайленола перед каждой дозой ритуксимаба.
Другие имена:
  • Тайленол
Лекарство: Лидокаин
Лидокаин будет использоваться в соответствии со стандартом лечения: чрескожная инфильтрация, концентрация 0,5–1%, 1–10 мл, общая доза 5–300 мг.
Другие имена:
  • Ксилокаин
Лекарство: LMX 4 Крем для местного применения
Крем для местной анестезии будет использоваться перед генной терапией/инъекцией физиологического раствора.
Другие имена:
  • Лидокаин 4%
Фальшивый компаратор: Эксципиент
Каждый субъект будет получать ритуксан и рапамицин перед первоначальным воздействием исследуемого агента на одну ногу и последующим воздействием того же вектора на противоположную ногу через четыре месяца. Дифенгидрамин и ацетаминофен будут даваться перед каждой дозой Ритуксана. Иммуноглобулин будет вводиться каждому субъекту через месяц после первого воздействия ритуксана и по мере клинической необходимости. Лидокаин будет вводиться через чрескожную инфильтрацию перед инъекцией исследуемого агента. Сторона введения будет рандомизирована при первой инъекции физиологического раствора.
Лекарство: Рапамицин
Пациенты будут получать рапамицин (доза 0,6–2 мг/м^2/день, скорректированная для поддержания минимального уровня сиролимуса в сыворотке крови на уровне 2–4 нг/мл). каждый день, начиная с 7 дней до первой инъекции AAV9 и до четырех месяцев после второй инъекции.
Другие имена:
  • Сиролимус
Лекарство: Ритуксан
Пациенты будут получать Ритуксан (доза: 750 мг/м^2 дважды) за 21 и 7 дней до первой инъекции AAV9 с дозой Ритуксана 375 мг/м^2 в день инъекции. Ритуксан будет повторен за 7 дней до второй инъекции вектора. Поддерживающая доза Ритуксана составит 375 мг/м^2.
Другие имена:
  • Ритуксимаб
Лекарство: Дифенгидрамин
25-50 мг будет предоставляться перед каждой дозой ритуксимаба.
Другие имена:
  • Бенадрил
Лекарство: Ацетаминофен
Мы предоставим 650 мг тайленола перед каждой дозой ритуксимаба.
Другие имена:
  • Тайленол
Лекарство: Лидокаин
Лидокаин будет использоваться в соответствии со стандартом лечения: чрескожная инфильтрация, концентрация 0,5–1%, 1–10 мл, общая доза 5–300 мг.
Другие имена:
  • Ксилокаин
Лекарство: LMX 4 Крем для местного применения
Крем для местной анестезии будет использоваться перед генной терапией/инъекцией физиологического раствора.
Другие имена:
  • Лидокаин 4%
Другой: солевой раствор
Будет использоваться тот же объем, что и для инъекции rAAV9-DES-hGAA.
Другие имена:
  • Эксципиент

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Безопасность вектора rAAV9-DES-hGAA при LOPD по анализу крови и мочи.
Временное ограничение: 520 дней
Безопасность будет проверяться клиническими патологическими тестами, анализом крови на геномы векторов, антителами против GAA и T-cell ELISPOT против GAA и AAV.
520 дней

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Будут проведены нейрофизиологические тесты для нейрофункции вектора rAAV9-DES-hGAA.
Временное ограничение: 520 дней
Нейрофизиологические тесты: поверхностное тестирование общего малоберцового нерва и нервно-мышечного соединения.
520 дней
Мышечная биопсия будет выполнена для определения мышечной функции вектора rAAV9-DES-hGAA.
Временное ограничение: 520 дней
Биопсия мышц для биохимических и иммунохимических исследований.
520 дней
Будут проведены клинические испытания функции вектора rAAV9-DES-hGAA.
Временное ограничение: 520 дней
Клинические тесты: тест ходьбы на 10 метров и тест мышечной силы.
520 дней
Магнитно-резонансная томография будет выполнена для визуализации мышц с вектором rAAV9-DES-hGAA.
Временное ограничение: 520 дней
МРТ предоставит неинвазивные средства оценки максимальной площади поперечного сечения (CSAmax) — индекса мышечной массы — и времени релаксации МР-протонов (T2) — индекса повреждения и отека мышц.
520 дней
Спектроскопия будет выполняться для определения функции вектора rAAV9-DES-hGAA.
Временное ограничение: 520 дней
MRS обеспечит неинвазивные средства оценки концентрации гликогена в мышцах.
520 дней

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

University of Florida

Соавторы

Lacerta Therapeutics

Следователи

  • Главный следователь: Manuela Corti, P.T., PhD., University of Florida

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

17 октября 2017 г.

Первичное завершение (Действительный)

26 августа 2021 г.

Завершение исследования (Действительный)

26 августа 2021 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

11 сентября 2014 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

12 сентября 2014 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

15 сентября 2014 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

5 апреля 2022 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

24 марта 2022 г.

Последняя проверка

1 марта 2022 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • IRB201400137
  • 20182574 (Другой идентификатор: WIRB)

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

Не определился

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться