A dapagliflozin hatása a HDL-részecskék altípusaira és a fordított koleszterintranszportra 2-es típusú cukorbetegeknél (DAPA-HDL)

A nátrium-glükóz kotranszport-2 (SGLT-2) gátlók (SGLT-2i), a glükózcsökkentő szerek új osztálya, csökkentik a tubuláris glükóz reabszorpciót, így csökkentik a vércukorszintet anélkül, hogy stimulálnák az inzulin felszabadulását. Az SGLT-2i hatásosnak bizonyult a 2-es típusú cukorbetegek glükózkontrolljának javításában a betegség bármely stádiumában, valamint inzulinhoz adva 1-es típusú cukorbetegeknél. A glikozurikus hatás mellett az SGLT-2i csökkenti a testsúlyt és a vérnyomást, valamint meghatározza a HDL koleszterinszint emelkedését. A HDL közvetíti a fordított koleszterintranszportot azáltal, hogy kivonja a koleszterint a perifériás szövetekből és sejtekből, és a májba szállítja. Ezt a funkciót, amelyet a koleszterin-észter transzfer fehérje (CETP) enzim szabályoz, a koleszterin érrendszerben történő felhalmozódása elleni védelem alapvető mechanizmusának, valamint az érelmeszesedés kialakulásával és védelmével szembeni fiziológiai gátnak tekintik. Kutatólaboratóriumunkban rendelkezésre állnak a reverz koleszterintranszport in vitro pontos felmérésére szolgáló kifinomult módszerek. Bár arról számoltak be, hogy az SGLT-2i-terápia körülbelül 4 mg/dl-rel (0,1 mmol/l) emeli a HDL-koncentrációt, a mechanizmusok továbbra sem tisztázottak, és fontos felmérni, hogy ez a mennyiségi növekedés összefüggésben áll-e a funkcionális javulással, vagy sem. koleszterin transzport. Valójában a HDL-emelő terápiákkal kapcsolatos korábbi tanulmányok tisztázták, hogy nem minden HDL-részecske, valamint funkcionális és HDL-koleszterinszint nem feltétlenül reprezentálja a fordított koleszterintranszport folyamatokat. A normál HDL-részecskék a koleszterintranszport mellett antioxidáns és gyulladáscsökkentő tulajdonságokkal is rendelkeznek, amelyek fontosak a HDL-koleszterinszint szív- és érrendszeri védelembe való átültetéséhez. Számos HDL-alosztályt azonosítottak, amelyek eltérő összetételű és atherosclerotikus tulajdonságokkal rendelkeznek.

A dapagliflozin (Bristol-Myers Squibb Company [BMS]-512148) a nátrium-glükóz kotranszporter 2 (SGLT2) rendkívül erős, szelektív és reverzibilis inhibitora, amely a vese glükóz reabszorpciójáért felelős fő transzporter. A dapagliflozin csökkenti a plazma glükózszintjét azáltal, hogy gátolja a vesében a glükóz reabszorpcióját és elősegíti a vizelettel történő kiválasztását. A dapagliflozin orális beadásra szánt tabletta formáját több mint 40 országban hagyták jóvá, köztük az Európai Unióban (EU) és az Egyesült Államokban (USA), és a világ számos országában felülvizsgálat alatt áll. A Dapagliflozint az AIFA 909/2013 határozati számmal, 2013.10.16-i keltezéssel és 042494070/E forgalomba hozatali engedély számmal hagyta jóvá. A 2b. és 3. fázisú programban a dapagliflozint monoterápiaként és metforminnal, pioglitazonnal, glimepiriddel, szitagliptinnel és inzulinnal kombinálva tanulmányozták. 2012. november 15-én (a legutóbbi összesített elemzés dátuma) összesen 9412 T2DM-ben szenvedő alanyt kezeltek 16 3. fázisú, kettős-vak, kontrollált klinikai vizsgálatban, amelyet a dapagliflozin biztonságosságának és hatásosságának értékelésére végeztek; Ezekben a vizsgálatokban 5952 alanyt kezeltek dapagliflozinnal 80 hétig. A 2b. és 3. fázisú program megállapította, hogy a dapagliflozin hatékonyan csökkenti a HbA1c-t az alanyok széles körében, függetlenül a betegség progressziójától/időtartamától vagy az antidiabetikus terápiák egyidejű alkalmazásától. A glikémiás kontroll javulását észlelték, amikor a dapagliflozint monoterápiaként adták; kiegészítő kombinációs terápiaként szitagliptin vagy metformin, szulfonilurea (glimepirid), tiazolidindion (pioglitazon) vagy inzulin (± orális antidiabetikumok [OAD]) mellett; vagy kezdeti kombinációs terápiaként metforminnal.

HDL szint és funkció. A megfigyelési vizsgálatok elsöprő bizonyítékot szolgáltatnak arra vonatkozóan, hogy az alacsony, nagy sűrűségű lipoprotein (HDL)-koleszterinszint növeli a koszorúér-események kockázatát, mind egészséges személyeknél, mind szívkoszorúér-betegségben szenvedő betegeknél. In vitro kísérletek alapján a HDL atheroprotektív funkciójára számos mechanikus magyarázatot javasoltak. Az antiatherogén hatásért jelenleg legszélesebb körben számon tartott HDL-funkciók közé tartozik a fordított koleszterintranszportban való részvétel, az endoteliális diszfunkció elleni védelem és az oxidatív stressz gátlása. Ennek ellenére számos közelmúltbeli farmakológiai és genetikai tanulmány nem bizonyította, hogy a HDL-C plazmaszintjének emelkedése a szív- és érrendszeri megbetegedések kockázatának csökkenését eredményezte, ami vitákat vált ki azzal kapcsolatban, hogy a plazma HDL-C szintje a HDL-funkciót tükrözi-e, vagy hogy a HDL egyenlő. védő a feltételezések szerint. A preklinikai és klinikai vizsgálatokból származó bizonyítékok azt mutatják, hogy a HDL elősegítheti az atherosclerosis visszafejlődését, ha a funkcionális részecskék szintje endogén vagy exogén forrásokból megnő. Az adatok azt mutatják, hogy a regresszió a csökkent plakk-lipid- és makrofág-tartalom kombinációjából, valamint a gyulladásos állapot csökkenéséből adódik. Bár további kutatásra lesz szükség az alapvető mechanizmusokat illetően, és annak megállapítására, hogy ezek a változások klinikailag a szív- és érrendszeri megbetegedések számának csökkenését eredményezik, a HDL képes visszafejlődni a plakkok kialakulásában, arra utal, hogy a legutóbbi kísérletek kudarcai nem zárják ki a HDL-t az atheroprotektív szerként való tekintetből, hanem inkább a fontos különbséget hangsúlyozzák. a HDL funkció és a plazma HDL-C szintje között. Míg az egészséges alanyokból származó HDL közvetlenül serkentheti az endothelsejtek nitrogén-monoxid-termelését és gyulladáscsökkentő, antiapoptotikus és antitrombotikus hatásokat, valamint az endothel helyreállító folyamatokat, egyre több bizonyíték utal arra, hogy a HDL érrendszeri hatásai rendkívül heterogének és érvédő hatásúak lehetnek. A HDL tulajdonságai megváltoznak koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél. Valójában a HDL-ről kimutatták, hogy számos patofiziológiás állapotban funkcióvesztésen megy keresztül, például az akut fázisválasz, az elhízás és a krónikus gyulladásos betegségek esetén. Ezen betegségek némelyike ​​a szív- és érrendszeri betegségek fokozott kockázatával is összefüggésbe hozható. Az egyik ilyen betegség, amely HDL diszfunkcióval és felgyorsult ateroszklerózissal jár, a diabetes mellitus, egy olyan betegség, amelyben a HDL-részecske különböző szerkezeti módosulásokon megy keresztül, amelyek jelentős változásokat eredményeznek funkciójában, például glikációban és oxidációban.

A 2b/3 fázisú klinikai vizsgálatok során a Dapagliflozinról kimutatták, hogy körülbelül 4 mg/dl-rel (1 mmol/l) emeli a HDL-koleszterinszintet, amit általában klinikailag jelentős változásnak tekintenek. Mivel ez a HDL-koleszterinszint-emelkedés a glükotoxicitás egyidejű javulásával és a testtömeg-csökkenéssel jár, lehetséges, hogy a Dapagliflozin-kezelés javítja a HDL-funkciót is. Ez azért fontos, mert klinikai, epidemiológiai és kísérleti vizsgálatok azt mutatják, hogy a HDL-funkció fontosabb lehet, mint a HDL-koleszterinszint a HDL-részecskék kardiovaszkuláris védőhatásának meghatározásában. Ezenkívül a Dapagliflozin HDL-funkcióra gyakorolt ​​hatásának ismerete segíthet értelmezni a Dapagliflozinnal kezelt betegeknél megfigyelt HDL-koleszterinszint-emelkedést. Végül a Dapagliflozin extraglikémiás hatásainak felfedezése új megvilágításba helyezi a Dapagliflozin és általában az SGLT2i terápia lehetséges előnyeit. Eddig egyetlen tanulmány sem értékelte a Dapagliflozin (vagy más SGLT2i) HDL-funkcióra gyakorolt ​​hatását. Feltételezzük, hogy a dapagliflozin a HDL-koleszterinszint emelése mellett a HDL-funkciókat is növeli, a fordított koleszterintranszportban és antioxidáns kapacitásban mérve a betegekben. T2DM-mel.

Ez egy randomizált, placebo-kontrollos, párhuzamos csoportos vizsgálat lesz 36 2-es típusú cukorbeteg bevonásával a Dapagliflozin HDL-szintre és funkcióra gyakorolt ​​hatásának felmérésére.

A projekt általános célja a betegek HDL-koleszterin efflux kapacitásának, HDL-szintjének, HDL-alosztályainak, HDL antioxidáns aktivitásának, CETP-aktivitásának, szérum/plazma citokinek és adipokinek (IL-) kiindulási változásainak szignifikáns különbségeinek kimutatása 6, IL-8, PAI-1, TNF-α, viszfatin, rezisztin, adiponektin, leptin) a dapagliflozinra randomizált betegeknél, összehasonlítva a placebóval randomizált betegekkel