Los efectos de la dapagliflozina sobre los subtipos de partículas HDL y el transporte inverso de colesterol en pacientes diabéticos tipo 2 (DAPA-HDL)

Los inhibidores del cotransporte de glucosa de sodio-2 (SGLT-2) (SGLT-2i), una nueva clase de agentes reductores de glucosa, reducen la reabsorción de glucosa tubular, lo que reduce la glucosa en sangre sin estimular la liberación de insulina. Se ha descubierto que SGLT-2i es eficaz para mejorar el control de la glucosa en pacientes con diabetes tipo 2 en cualquier etapa de la enfermedad, y también cuando se agrega a la insulina en pacientes con diabetes tipo 1. Además del efecto glucosúrico, los SGLT-2i reducen el peso corporal y la presión arterial y determinan un aumento de los niveles de colesterol HDL. Las HDL median en el transporte inverso del colesterol, al extraer el colesterol de los tejidos y células periféricos y transportarlo al hígado. Esta función, que está regulada por la enzima proteína de transferencia de éster de colesterilo (CETP), se considera un mecanismo fundamental de protección contra la acumulación de colesterol en la vasculatura y una barrera fisiológica contra el desarrollo y la protección de la aterosclerosis. El método sofisticado para evaluar con precisión el transporte inverso de colesterol in vitro está disponible en nuestro laboratorio de investigación. Aunque se ha informado que la terapia con SGLT-2i aumenta las concentraciones de HDL en alrededor de 4 mg/dL (0,1 mmol/L), los mecanismos aún no están claros y es importante evaluar si este aumento cuantitativo se asocia o no con una mejora funcional inversa. transporte de colesterol. De hecho, estudios previos sobre terapias de aumento de HDL han aclarado que no todas las partículas de HDL y los niveles funcionales y de colesterol HDL podrían no ser representativos de los procesos de transporte inverso del colesterol. Además del transporte de colesterol, las partículas normales de HDL también tienen propiedades antioxidantes y antiinflamatorias, que son importantes para traducir los niveles de colesterol HDL en protección cardiovascular. Se han identificado varias subclases de HDL, que tienen diferente composición y propiedades antiateroscleróticas.

La dapagliflozina (Bristol-Myers Squibb Company [BMS]-512148) es un inhibidor altamente potente, selectivo y reversible del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2), el principal transportador responsable de la reabsorción renal de glucosa. La dapagliflozina reduce la glucosa plasmática al inhibir la reabsorción renal de glucosa y al promover su excreción urinaria. Una formulación de tableta de dapagliflozina para administración oral ha sido aprobada en más de 40 países, incluidos la Unión Europea (UE) y los Estados Unidos (EE. UU.), y está bajo revisión en numerosos países de todo el mundo. Dapagliflozina está aprobada por AIFA con número de determinación 909/2013 de fecha 16/10/2013 y número de autorización de comercialización 042494070/E. En el programa de Fase 2b y 3, la dapagliflozina se ha estudiado como monoterapia y en combinación con metformina, pioglitazona, glimepirida, sitagliptina e insulina. A partir del 15 de noviembre de 2012 (fecha del análisis conjunto más reciente), un total de 9412 sujetos con DM2 fueron tratados en 16 estudios clínicos controlados, doble ciego, de Fase 3 realizados para evaluar la seguridad y eficacia de dapagliflozina; 5952 sujetos en estos estudios fueron tratados con dapagliflozina por hasta 80 semanas. El programa de Fase 2b y 3 estableció que la dapagliflozina es eficaz para reducir la HbA1c en una amplia gama de sujetos, independientemente de la progresión/duración de la enfermedad o el uso concomitante de terapias antidiabéticas. Se observaron mejoras en el control glucémico cuando se administró dapagliflozina como monoterapia; como tratamiento combinado adicional a sitagliptina o metformina, a sulfonilurea (glimepirida), a tiazolidinediona (pioglitazona) o a insulina (± fármacos antidiabéticos orales [ADO]); o como terapia de combinación inicial con metformina.

Niveles y función de HDL. Los estudios observacionales proporcionan evidencia abrumadora de que un nivel bajo de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) aumenta el riesgo de eventos coronarios, tanto en sujetos sanos como en pacientes con enfermedad coronaria. Con base en experimentos in vitro, se han sugerido varias explicaciones mecánicas para la función ateroprotectora de las HDL. Las funciones de HDL que actualmente se consideran más responsables del efecto antiaterogénico incluyen la participación en el transporte inverso del colesterol, la protección contra la disfunción endotelial y la inhibición del estrés oxidativo. Sin embargo, varios estudios farmacológicos y genéticos recientes no han podido demostrar que los niveles plasmáticos elevados de HDL-C redujeran el riesgo de enfermedades cardiovasculares, lo que generó una controversia con respecto a si los niveles plasmáticos de HDL-C reflejan la función de HDL, o si HDL es incluso tan protector como se supone. La evidencia de estudios preclínicos y clínicos muestra que las HDL pueden promover la regresión de la aterosclerosis cuando los niveles de partículas funcionales aumentan desde fuentes endógenas o exógenas. Los datos muestran que la regresión resulta de una combinación de contenido reducido de lípidos y macrófagos en la placa, así como de una reducción en su estado inflamatorio. Aunque se necesitará más investigación sobre los mecanismos básicos y para establecer que estos cambios se traducen clínicamente en una reducción de los eventos de enfermedades cardiovasculares, el hecho de que las HDL puedan hacer retroceder las placas sugiere que los fracasos de los ensayos recientes no eliminan la consideración de las HDL como un agente ateroprotector, sino que enfatizan la importante distinción entre la función HDL y los niveles plasmáticos de HDL-C. Si bien el HDL de sujetos sanos puede estimular directamente la producción de óxido nítrico en las células endoteliales y los efectos antiinflamatorios, antiapoptóticos y antitrombóticos, así como los procesos de reparación endotelial, la creciente evidencia sugiere que los efectos vasculares del HDL pueden ser altamente heterogéneos y vasoprotectores. Las propiedades de HDL están alteradas en pacientes con enfermedad coronaria. De hecho, se ha demostrado que las HDL sufren una pérdida de función en varios estados fisiopatológicos, como en la respuesta de fase aguda, la obesidad y las enfermedades inflamatorias crónicas. También se demostró que algunas de estas enfermedades están asociadas con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. Una de esas enfermedades que se asocia con disfunción de las HDL y aterosclerosis acelerada es la diabetes mellitus, enfermedad en la que la partícula de HDL sufre diversas modificaciones estructurales que resultan en cambios significativos en su función, como la glicación y la oxidación.

En los ensayos clínicos de fase 2b/3, se ha demostrado que la dapagliflozina aumenta los niveles de colesterol HDL en aproximadamente 4 mg/dl (1 mmol/l), lo que generalmente se considera un cambio clínicamente significativo. Dado que este aumento del colesterol HDL se lleva a cabo con una mejora concomitante de la glucotoxicidad y la reducción del peso corporal, es posible que el tratamiento con dapagliflozina también mejore la función HDL. Esto es importante porque los estudios clínicos, epidemiológicos y experimentales indican que la función de HDL puede ser más importante que los niveles de colesterol de HDL para determinar los efectos cardiovasculares protectores de las partículas de HDL. Además, conocer los efectos de la dapagliflozina sobre la función de las HDL puede ayudar a interpretar el aumento de los niveles de colesterol HDL observado en los pacientes tratados con dapagliflozina. Finalmente, el descubrimiento de los efectos extraglucémicos de Dapagliflozin arrojará nueva luz sobre los beneficios potenciales de la terapia con Dapagliflozin y SGLT2i en general. Hasta el momento, ningún estudio evaluó los efectos de Dapagliflozin (u otro SGLT2i) en la función de HDL. Presumimos que Dapagliflozin, además de elevar los niveles de colesterol HDL, también aumenta la funcionalidad de HDL, medida como transporte inverso de colesterol y capacidad antioxidante, en pacientes con DM2.

Este será un estudio de grupos paralelos, aleatorizado, controlado con placebo en 36 pacientes diabéticos tipo 2 para evaluar los efectos de la dapagliflozina en los niveles y la función de HDL.

El objetivo general del proyecto es detectar diferencias significativas en los cambios respecto al valor inicial de la capacidad de salida del colesterol HDL de los pacientes, los niveles de HDL, las subclases de HDL, la actividad antioxidante de HDL, la actividad de CETP, las citocinas séricas/plasmáticas y las adipocinas (IL- 6, IL-8, PAI-1, TNF-α, visfatina, resistina, adiponectina, leptina) en pacientes aleatorizados a dapagliflozina en comparación con los aleatorizados a placebo