Effektene av Dapagliflozin på HDL-partikler undertyper og omvendt kolesteroltransport hos type 2 diabetespasienter (DAPA-HDL)

Sodium glucose co-transport-2 (SGLT-2) hemmere (SGLT-2i), en ny klasse av glukosesenkende midler, reduserer tubulær glukosereabsorpsjon, og reduserer dermed blodsukkeret uten å stimulere insulinfrigjøring. SGLT-2i har vist seg å være effektiv for å forbedre glukosekontroll hos pasienter med type 2-diabetes på ethvert sykdomsstadium, og også når det legges til insulin hos pasienter med type 1-diabetes. I tillegg til den glykosuriske effekten, reduserer SGLT-2i kroppsvekt og blodtrykk og bestemmer en økning i HDL-kolesterolnivået. HDL medierer omvendt kolesteroltransport, ved å trekke ut kolesterol fra perifere vev og celler og transportere det til leveren. Denne funksjonen, som reguleres av enzymet kolesterylesteroverføringsprotein (CETP), regnes som en grunnleggende mekanisme for beskyttelse mot akkumulering av kolesterol i vaskulaturen og en fysiologisk barriere mot utvikling og beskyttelse av aterosklerose. Den sofistikerte metoden for nøyaktig å vurdere omvendt kolesteroltransport in vitro er tilgjengelig i vårt forskningslaboratorium. Selv om det er rapportert at behandling med SGLT-2i øker HDL-konsentrasjonene med ca. 4 mg/dL (0,1 mmol/L), er mekanismene fortsatt uklare, og det er viktig å vurdere hvorvidt denne kvantitative økningen er koblet til funksjonell forbedring i revers. kolesterol transport. Faktisk har tidligere studier på HDL-økende terapier avklart at ikke alle HDL-partikler og funksjonelle og HDL-kolesterolnivåer kanskje ikke er representative for de omvendte kolesteroltransportprosessene. I tillegg til kolesteroltransport har normale HDL-partikler også antioksidant- og anti-inflammatoriske egenskaper, som er viktige for å omsette HDL-kolesterolnivået til kardiovaskulær beskyttelse. Flere HDL-underklasser er identifisert, med forskjellig sammensetning og anti-aterosklerotiske egenskaper.

Dapagliflozin (Bristol-Myers Squibb Company [BMS]-512148) er en svært potent, selektiv og reversibel hemmer av natrium-glukose-kotransporter 2 (SGLT2), den viktigste transportøren som er ansvarlig for nyreabsorpsjon av glukose. Dapagliflozin senker plasmaglukose ved å hemme nyreabsorpsjonen av glukose og ved å fremme urinutskillelse. En tablettformulering av dapagliflozin for oral administrering er godkjent i over 40 land, inkludert EU (EU) og USA (USA) og er under vurdering i en rekke land rundt om i verden. Dapagliflozin er godkjent av AIFA med bestemmelsesnummer 909/2013 datert 16/10/2013, og markedsføringstillatelsesnummer 042494070/E. I fase 2b og 3-programmet har dapagliflozin blitt studert som monoterapi og i kombinasjon med metformin, pioglitazon, glimepirid, sitagliptin og insulin. Per 15. november 2012 (dato for siste sammenslåtte analyse) ble totalt 9 412 personer med T2DM behandlet i 16 fase 3, dobbeltblinde, kontrollerte kliniske studier utført for å evaluere sikkerheten og effekten av dapagliflozin; 5 952 personer i disse studiene ble behandlet med dapagliflozin i opptil 80 uker. Fase 2b og 3-programmet fastslo at dapagliflozin er effektivt for å redusere HbA1c hos et bredt spekter av pasienter uavhengig av sykdomsprogresjon/-varighet eller samtidig bruk av antidiabetiske terapier. Forbedringer i glykemisk kontroll ble sett når dapagliflozin ble gitt som monoterapi; som tilleggskombinasjonsbehandling til sitagliptin eller metformin, til sulfonylurea (glimepirid), til tiazolidindion (pioglitazon) eller til insulin (± orale antidiabetika [OADs]); eller som initial kombinasjonsbehandling med metformin.

HDL-nivåer og funksjon. Observasjonsstudier gir overveldende bevis på at et lavt høydensitetslipoprotein (HDL)-kolesterolnivå øker risikoen for koronarhendelser, både hos friske personer og hos pasienter med koronar hjertesykdom. Basert på in vitro-eksperimenter har flere mekanistiske forklaringer på den aterobeskyttende funksjonen til HDL blitt foreslått. HDL-funksjonene som for tiden mest anses for å forklare den antiaterogene effekten inkluderer deltakelse i omvendt kolesteroltransport, beskyttelse mot endoteldysfunksjon og hemming av oksidativt stress. Likevel har flere nyere farmakologiske og genetiske studier ikke klart å demonstrere at økte plasmanivåer av HDL-C resulterte i redusert kardiovaskulær sykdomsrisiko, noe som gir opphav til en kontrovers om hvorvidt plasmanivåer av HDL-C gjenspeiler HDL-funksjonen, eller at HDL er like beskyttende som antatt. Bevisene fra prekliniske og kliniske studier viser at HDL kan fremme regresjon av aterosklerose når nivåene av funksjonelle partikler økes fra endogene eller eksogene kilder. Dataene viser at regresjon er resultatet av en kombinasjon av redusert plakklipid- og makrofaginnhold, samt fra en reduksjon i dens inflammatoriske tilstand. Selv om det vil være behov for mer forskning angående grunnleggende mekanismer og for å fastslå at disse endringene oversettes klinisk til reduserte kardiovaskulære sykdommer, antyder at HDL kan regressere plakk at de nylige forsøksfeilene ikke eliminerer HDL fra å vurderes som et aterobeskyttende middel, men understreker snarere den viktige forskjellen mellom HDL-funksjon og plasmanivåer av HDL-C. Mens HDL fra friske forsøkspersoner direkte kan stimulere endotelcelleproduksjon av nitrogenoksid og antiinflammatoriske, anti-apoptotiske og antitrombotiske effekter samt endotelreparasjonsprosesser, tyder økende bevis på at de vaskulære effektene av HDL kan være svært heterogene og vasoprotektive egenskapene til HDL er endret hos pasienter med koronarsykdom. Faktisk har HDL vist seg å gjennomgå et funksjonstap i flere patofysiologiske tilstander, som ved akuttfaserespons, fedme og kroniske inflammatoriske sykdommer. Noen av disse sykdommene ble også vist å være assosiert med økt risiko for hjerte- og karsykdommer. En slik sykdom som er assosiert med HDL-dysfunksjon og akselerert aterosklerose er diabetes mellitus, en sykdom der HDL-partikkelen gjennomgår ulike strukturelle modifikasjoner som resulterer i betydelige endringer i funksjonen, som glykering og oksidasjon.

I kliniske fase 2b/3-studier har Dapagliflozin vist seg å øke HDL-kolesterolnivået med ca. 4 mg/dl (1 mmol/l), som generelt anses som en klinisk meningsfull endring. Siden denne HDL-kolesteroløkningen utføres med samtidig forbedring av glukosetoksisitet og kroppsvektreduksjon, er det mulig at behandling med Dapagliflozin også forbedrer HDL-funksjonen. Dette er viktig fordi kliniske, epidemiologiske og eksperimentelle studier indikerer at HDL-funksjon kan være viktigere enn HDL-kolesterolnivåer for å bestemme de beskyttende kardiovaskulære effektene av HDL-partikler. I tillegg kan det å kjenne til effektene av Dapagliflozin på HDL-funksjonen hjelpe til med å tolke økningen i HDL-kolesterolnivået observert hos pasienter behandlet med Dapagliflozin. Til slutt vil oppdagelsen av ekstraglykemiske effekter av Dapagliflozin kaste nytt lys over de potensielle fordelene ved behandling med Dapagliflozin og SGLT2i generelt. Så langt har ingen studie evaluert effekten av Dapagliflozin (eller annen SGLT2i) på HDL-funksjonen. Vi antar at Dapagliflozin, i tillegg til å øke HDL-kolesterolnivået, også øker HDL-funksjonaliteten, målt som omvendt kolesteroltransport og antioksidantkapasitet, hos pasienter med T2DM.

Dette vil være en randomisert, placebokontrollert, parallell gruppestudie på 36 type 2 diabetespasienter for å vurdere effekten av Dapagliflozin på HDL-nivåer og funksjon.

Den generelle målsettingen med prosjektet er å oppdage signifikante forskjeller i endringene versus baseline av pasientenes HDL-kolesterolutstrømningskapasitet, HDL-nivåer, HDL-underklasser, HDL-antioksidantaktivitet, CETP-aktivitet, serum/plasma-cytokiner og adipokiner (IL- 6, IL-8, PAI-1, TNF-α, visfatin, resistin, adiponectin, leptin) hos pasienter randomisert til dapagliflozin sammenlignet med de som ble randomisert til placebo