达格列净对 2 型糖尿病患者 HDL 颗粒亚型和胆固醇逆向转运的影响 (DAPA-HDL)

钠葡萄糖共转运 2 (SGLT-2) 抑制剂 (SGLT-2i) 是一类新型降糖药，可减少肾小管葡萄糖重吸收，从而在不刺激胰岛素释放的情况下降低血糖。 已发现 SGLT-2i 可有效改善处于任何疾病阶段的 2 型糖尿病患者的血糖控制，并且在 1 型糖尿病患者中添加到胰岛素中时也是如此。 除了糖尿作用外，SGLT-2i 还能降低体重和血压，并确定 HDL 胆固醇水平的升高。 HDL 通过从外周组织和细胞中提取胆固醇并将其运载到肝脏来介导反向胆固醇转运。 该功能由胆固醇酯转运蛋白 (CETP) 酶调节，被认为是防止胆固醇在血管系统中积聚的基本机制，也是防止动脉粥样硬化发展和保护的生理屏障。 我们的研究实验室提供了精确评估体外胆固醇逆向转运的复杂方法。 尽管据报道 SGLT-2i 治疗可使 HDL 浓度提高约 4 mg/dL (0.1 mmol/L)，但其机制仍不清楚，评估这种数量增加是否与功能改善相关联是很重要的胆固醇运输。 事实上，之前关于 HDL 升高疗法的研究已经阐明，并非所有 HDL 颗粒和功能性胆固醇和 HDL 胆固醇水平可能无法代表胆固醇逆向转运过程。 除了胆固醇转运外，正常的 HDL 颗粒还具有抗氧化和抗炎特性，这对于将 HDL 胆固醇水平转化为心血管保护作用很重要。 已经确定了几个 HDL 子类，它们具有不同的组成和抗动脉粥样硬化特性。

Dapagliflozin (Bristol-Myers Squibb Company [BMS]-512148) 是一种高效、选择性和可逆的钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 (SGLT2) 抑制剂，SGLT2 是负责肾葡萄糖重吸收的主要转运蛋白。 达格列净通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收和促进其尿液排泄来降低血浆葡萄糖。 用于口服给药的达格列净片剂已在包括欧盟 (EU) 和美国 (US) 在内的 40 多个国家/地区获得批准，并正在全球许多国家/地区接受审查。 Dapagliflozin 已获得 AIFA 批准，批准号为 909/2013，日期为 16/10/2013，营销授权号为 042494070/E。 在 2b 期和 3 期项目中，达格列净作为单一疗法以及与二甲双胍、吡格列酮、格列美脲、西他列汀和胰岛素的联合疗法进行了研究。 截至 2012 年 11 月 15 日（最近汇总分析的日期），共有 9,412 名 T2DM 受试者在 16 项 3 期双盲对照临床研究中接受治疗，以评估达格列净的安全性和有效性；这些研究中的 5,952 名受试者接受了长达 80 周的达格列净治疗。 2b 和 3 期项目确定，达格列净可有效降低广泛受试者的 HbA1c，无论疾病进展/持续时间或同时使用抗糖尿病治疗。 当达格列净单药治疗时，血糖控制得到改善；作为西他列汀或二甲双胍、磺酰脲类药物（格列美脲）、噻唑烷二酮类药物（吡格列酮）或胰岛素（±口服抗糖尿病药物 [OADs]）的附加联合疗法；或作为与二甲双胍的初始联合治疗。

HDL 水平和功能。 观察性研究提供了压倒性的证据，表明低高密度脂蛋白 (HDL) 胆固醇水平会增加冠心病事件的风险，无论是在健康受试者还是冠心病患者中。 基于体外实验，已经提出了几种对 HDL 的动脉粥样硬化保护功能的机制解释。 目前最广泛认为解释抗动脉粥样硬化作用的 HDL 功能包括参与反向胆固醇转运、防止内皮功能障碍和抑制氧化应激。 然而，最近的几项药理学和遗传学研究未能证明血浆 HDL-C 水平升高会导致心血管疾病风险降低，这引发了关于血浆 HDL-C 水平是否反映 HDL 功能，或者 HDL 是否与 HDL 功能一样的争论假设的保护。 来自临床前和临床研究的证据表明，当内源性或外源性功能颗粒水平增加时，HDL 可以促进动脉粥样硬化的消退。 数据显示，斑块脂质和巨噬细胞含量减少以及炎症状态减轻共同导致了消退。 尽管需要更多关于基本机制的研究并确定这些变化在临床上转化为减少的心血管疾病事件，但 HDL 可以消退斑块表明最近的试验失败并没有消除 HDL 作为动脉粥样硬化保护剂的考虑，而是强调了重要的区别HDL 功能与血浆 HDL-C 水平之间的关系。 虽然来自健康受试者的 HDL 可以直接刺激内皮细胞产生一氧化氮和抗炎、抗细胞凋亡和抗血栓形成作用以及内皮修复过程，但越来越多的证据表明 HDL 的血管作用可能具有高度异质性和血管保护作用HDL 的特性在冠心病患者中发生了改变。 事实上，HDL 已被证明会在几种病理生理状态下发生功能丧失，如急性期反应、肥胖和慢性炎症性疾病。 其中一些疾病也被证明与心血管疾病风险增加有关。 与 HDL 功能障碍和加速动脉粥样硬化相关的一种疾病是糖尿病，在这种疾病中，HDL 颗粒经历多种结构修饰，导致其功能发生显着变化，例如糖化和氧化。

在 2b/3 期临床试验中，Dapagliflozin 已被证明可将 HDL 胆固醇水平提高约 4 mg/dl（1 mmol/l），这通常被认为是具有临床意义的变化。 由于这种 HDL 胆固醇增加伴随着糖毒性的改善和体重减轻，因此达格列净治疗也可能改善 HDL 功能。 这很重要，因为临床、流行病学和实验研究表明，在确定 HDL 颗粒的保护性心血管作用方面，HDL 功能可能比 HDL 胆固醇水平更重要。 此外，了解 Dapagliflozin 对 HDL 功能的影响有助于解释在接受 Dapagliflozin 治疗的患者中观察到的 HDL 胆固醇水平升高。 最后，达格列净的额外血糖效应的发现将为达格列净和 SGLT2i 治疗的潜在益处提供新的思路。 到目前为止，尚无研究评估达格列净（或其他 SGLT2i）对 HDL 功能的影响。我们假设达格列净除了提高 HDL 胆固醇水平外，还增加患者的 HDL 功能，以反向胆固醇转运和抗氧化能力来衡量与 T2DM。

这将是一项针对 36 名 2 型糖尿病患者的随机、安慰剂对照、平行分组研究，以评估达格列净对 HDL 水平和功能的影响。

该项目的总体目标是检测患者 HDL 胆固醇流出能力、HDL 水平、HDL 亚类、HDL 抗氧化活性、CETP 活性、血清/血浆细胞因子和脂肪因子（IL- 6, IL-8, PAI-1, TNF-α, visfatin, resistin, adiponectin, leptin) 在随机接受达格列净的患者中与随机接受安慰剂的患者相比