Ezt az oldalt automatikusan lefordították, és a fordítás pontossága nem garantált. Kérjük, olvassa el a angol verzió forrásszöveghez.

CYP2B6 genetika és gyógyszerkölcsönhatások egészséges önkéntesekben

2017. szeptember 11. frissítette: Zeruesenay Desta, Indiana University

Az autoinhibíció/autoindukció és a CYP2B6 genetikai változatainak hatása a CYP2B6 aktivitására és a gyógyszerkölcsönhatásokra egészséges önkéntesekben

A CYP2B6 enzim egyre több klinikailag fontos gyógyszert metabolizál, mint például a HIV-ellenes gyógyszert, az efavirenzt, de aktivitása a májban nagyon változó, ami a terápia sikertelenségéhez vagy toxicitáshoz és kiszámíthatatlan gyógyszerkölcsönhatásokhoz vezethet. Genetikai és számos nem genetikai tényező befolyásolja a CYP2B6 aktivitását. Ennek a vizsgálatnak a célja az egyidejű autoinhibíció/autoindukció és a CYP2B6 genetika hatásának meghatározása a CYP2B6 aktivitásra, az efavirenz expozícióra és az efavirenz által közvetített gyógyszerkölcsönhatásokra. A farmakokinetikát és a gyógyszerkölcsönhatásokat három alkalommal, összesen 60 egészséges önkéntesen határozzák meg. Az egész tanulmány 4 fázisból áll majd. A) 1. fázis (alapvonal kontroll): szelektív próba szubsztrátok segítségével meghatározzuk a CYP2B6 (bupropion), CYP2C8 (montelukaszt) és az OATP1B1 (rosuvastatin) kiindulási aktivitását. B) 2. fázis (gátlás): meghatározzák az efavirenz egyszeri 600 mg-os orális adagjának metabolizmusát és farmakokinetikáját, valamint a CYP2B6, CYP2C8 és OATP1B1 aktivitását (gátlás). C) 3. fázis (kezelési fázis): A 2. fázis befejezése után az alanyok 600 mg/nap efavirenzt szednek otthon 17 napig. C) 4. fázis (indukció és gátlás): A 3. fázis végén meghatározzák az efavirenz egyensúlyi metabolizmusát és farmakokinetikáját, valamint a CYP2B6, CYP2C8 és OATP1B1 aktivitását. Az efavirenz modell szubsztrátként, inhibitorként és induktorként szolgál a CYP2B6-nak (és más gyógyszerelosztó fehérjéknek). A bupropion-4-hidroxiláció a CYP2B6 aktivitás alternatív in vivo próbája, és az efavirenz metabolizmusa és farmakokinetikája mellett itt is tanulmányozni fogjuk.

A tanulmány áttekintése

Állapot

Befejezve

Körülmények

Beavatkozás / kezelés

Részletes leírás

Az értékelés ütemezése

1. FÁZIS (VEZÉRLÉS FÁZIS)

1. fázis (1. naptól 4. napig): a CYP2B6, CYP2C8 és OATP1B1 kiindulási (kontroll) aktivitását szelektív próba szubsztrátokkal mérjük. A jogosult alanyok egyszerre kapnak egyszeri 100 mg-os adag bupropiont (CYP2B6), egyszeri 10 mg-os montelukasztot (CYP2C8) és egyszeri 5 mg-os rozuvasztatint (OATP1B1) szájon át éhgyomorra, legalább 10 nappal a 2. fázis előtt. Az adagolás után 72 órán keresztül gyakori plazmamintát, 48 órán át vizeletet gyűjtenek. Az első 24 órában biztonsági értékelést végeznek. Az 1. fázis a 4. napon (72 óra) végzett utolsó vérvétel után fejeződik be.

2. FÁZIS (GÁTLÁSI FÁZIS)

A 2. fázisban (11-16. nap) az egyszeri 600 mg-os orális dózisú efavirenz metabolizmusát és farmakokinetikáját a CYP2B6, CYP2C8 és OATP1B1 aktivitásával együtt határozzák meg. Az alanyok egyetlen 600 mg-os orális adag efavirenzt kapnak, és 30 perc és 1 óra elteltével vérmintát vesznek. Közvetlenül az 1 órás vérvétel után a három szonda gyógyszert (10 mg montelukaszt, 100 mg bupropion és 5 mg rozuvasztatin) egyidejűleg kell beadni. Az efavirenz adagolása után 120 órán keresztül gyakori plazmamintát, 48 órán keresztül pedig vizeletet gyűjtenek. Az első 24 órában biztonsági értékelést végeznek. A 2. fázis az utolsó vérvétel után, a 16. napon (120 óra) fejeződik be. Megjegyzés: Az efavirenz hosszú eliminációs felezési ideje miatt további időpontokra van szükség (az 1. fázishoz képest).

3. FÁZIS (EFAVIRENZ KEZELÉSI FÁZIS).

A 3. fázisban (16-32. nap) az alanyok efavirenzt (600 mg/nap) kapnak minden este 17 napon keresztül (Megjegyzés: A 3. fázis akkor kezdődik, amikor az alany beveszi az első adagot aznap este, a 16. napon). Az esti adag bevétele előtt vissza kell térniük az Indiana Klinikai Kutatóközpontba a 19., a 22., a 25., a 28. és a 31. napon egy rövid ambuláns vizitre az életjelek ellenőrzése, vérminta felvétele céljából (~ 10 ml, körülbelül 2 teáskanál), és töltse ki a központi idegrendszeri (CNS) tünetek rövid kérdőívét. Emlékeztetjük őket arra, hogy ezeken a napokon ne vegyék be az efavirenz esti adagját, csak a vérvétel után. Mivel az efavirenz felezési ideje hosszú (~76 óra egyszeri adag után és ~50 óra egyensúlyi állapotban), összesen 17 napos efavirenz-kezelésre van szükség az efavirenz egyensúlyi plazmakoncentrációinak és a metabolizmus steady-state autoindukciójának eléréséhez. Az alanyokat arra utasítják, hogy az efavirenzt lefekvéskor vegyék be, hogy minimalizálják az efavirenz által kiváltott központi idegrendszeri mellékhatásokat. Az alany fix fekvőbeteg-/ambuláns vizitjeinek kisebb átütemezése (±3 nap) megengedett, beleértve a vizsgálati gyógyszer mennyiségének módosítását (legfeljebb 3 adaggal kevesebb vagy legfeljebb 3 adaggal több) az alany 4. fekvőbeteg-látogatása előtt.

4. FÁZIS (GÁTLÓ/INDUKCIÓS FÁZIS)

A 4. fázisban (33-38. nap) az efavirenz egyensúlyi metabolizmusát és farmakokinetikáját a CYP2B6, CYP2C8 és OATP1B1 aktivitása mentén határozzák meg. A 2. fázisban leírt eljárásokat meg kell ismételni. A 38. napon kilépési vizsgálatot végeznek, amely a szűrőlaboratóriumi vizsgálatok megismétlését tartalmazza, beleértve a vér- és vizeletvizsgálatot. A tanulmányi napló összegyűjtésre kerül. A visszamaradt tablettákat tartalmazó gyógyszeres palackokat (ha vannak ilyenek) visszaküldik, és a megmaradt tablettákat figyelembe veszik a megfelelőség szempontjából. A vizsgálat teljes időtartama 38 nap lesz.

Tanulmány típusa

Beavatkozó

Beiratkozás (Tényleges)

70

Fázis

  • 4. fázis

Kapcsolatok és helyek

Ez a rész a vizsgálatot végzők elérhetőségeit, valamint a vizsgálat lefolytatásának helyére vonatkozó információkat tartalmazza.

Tanulmányi helyek

  • Egyesült Államok
    • Indiana
      • Indianapolis, Indiana, Egyesült Államok, 46202
        • Indiana University School of Medicine

Részvételi kritériumok

A kutatók olyan embereket keresnek, akik megfelelnek egy bizonyos leírásnak, az úgynevezett jogosultsági kritériumoknak. Néhány példa ezekre a kritériumokra a személy általános egészségi állapota vagy a korábbi kezelések.

Jogosultsági kritériumok

Tanulmányozható életkorok

18 év (Felnőtt)

Egészséges önkénteseket fogad

Igen

Tanulmányozható nemek

Összes

Leírás

Összesen 60 egészséges női és férfi önkéntest (18-49 évesek), akik megfelelnek az alábbiakban felsorolt ​​valamennyi felvételi és kizárási kritériumnak, vesznek részt ebben a vizsgálatban. A vizsgálatban való részvétel előtt minden alany aláírja az Institutional Review Board (IRB) által jóváhagyott írásos beleegyezését, miután az alanyok elolvasták és gondosan elmagyarázták nekik a vizsgálatot. Ezt követően a potenciális alanyokat beiratkozás előtti szűrővizsgálatnak vetik alá (legfeljebb hat héttel a vizsgálatba való beiratkozás előtt) bármilyen egészségügyi rendellenesség kimutatására, amely magában foglalja a kórtörténetet, az életjeleket és az elektrokardiográfiát, a demográfiai változókat, valamint a standard laboratóriumi vér- és vizeletvizsgálatokat. . A szűrést az Indianai Klinikai Kutatóközpontban végzik. A szűrés során minden alanytól vérmintát (15 ml) vesznek laboratóriumi vizsgálatokhoz, vizeletet pedig vizeletvizsgálatokhoz. Minden egyes alanytól további ~10 ml-t veszünk a genomiális DNS kinyerésére genotipizálás céljából.

BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:

  • 18-49 éves egészséges férfi és női résztvevők ideális testsúlyuk 32%-án belül
  • Azok a személyek, akik vállalják, hogy legalább 2 héttel a vizsgálat megkezdése előtt tartózkodnak minden olyan vényköteles gyógyszertől, vény nélkül kapható gyógyszertől, hormonális szertől, gyógynövény-, étrend- és alternatív kiegészítőtől, amely kölcsönhatásba léphet a vizsgált gyógyszerek metabolizmusával. és a tanulmányok befejezéséig
  • Nemdohányzók vagy olyan személyek, akik hajlandóak tartózkodni a dohányzástól vagy a dohányzástól vagy a marihuána használatától legalább egy hónapig a vizsgálat előtt és annak befejezéséig (a teljes vizsgálat körülbelül 38 napig tart)

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

  • Alulsúlyosak (kevesebb, mint 114 font) vagy túlsúlyosak (BMI nagyobb, mint 32)
  • Előzménye vagy jelenlegi alkohol- vagy kábítószer-fogyasztása (rendszeresen több mint 4 alkoholos ital naponta)
  • Anamnézisében intolerancia, allergiás reakciók fordultak elő (pl. bőrkiütés) vagy bármely vizsgálati gyógyszerrel (efavirenz, montelukaszt, bupropion és rozuvasztatin) szembeni túlérzékenység egyéb formái
  • Története vagy jelenlegi jelentős egészségügyi állapota van, például szív, máj vagy vese
  • kórtörténetében vagy jelenlegi pszichiátriai betegsége van, például depresszió, szorongás vagy idegesség, amelyet súlyosbíthat a vizsgálatban való részvétel
  • Előfordult már öngyilkossággal, beleértve az öngyilkossági kísérleteket is
  • emésztőrendszeri rendellenességei, például tartós hasmenése vagy felszívódási zavarai vannak, amelyek befolyásolhatják a szájon át alkalmazott gyógyszerek felszívódását
  • Súlyos fertőzése van a tanulmányi beiratkozás előtti utolsó héten
  • A vizsgálati orvos (MD) döntése szerint olyan kiindulási EKG-értékei vannak, amelyek abnormálisak, és a beteget nagyobb kockázatnak teszik ki.
  • Az elmúlt két hónapban vért adott
  • Olyan véreredményei vannak, amelyek nem esnek az egészséges tartományba
  • Rendszeresen szed olyan anyagokat, amelyek megzavarhatják a vizsgált gyógyszerek metabolizmusát a szervezetben, beleértve a vényköteles gyógyszereket, vény nélkül kapható, gyógynövény- vagy étrend-kiegészítőket, alternatív gyógyszereket vagy hormonális szereket.
  • Olyan nők, akiknél pozitív terhességi vizeletvizsgálatot kaptak közvetlenül az egyes vizsgálatok előtt
  • Nők szoptatnak
  • A fogamzóképes korú nem képes vagy nem hajlandó az absztinenciát gyakorolni, vagy két nem hormonális fogamzásgátlást alkalmazni a vizsgálat befejezéséig, ami összesen 38 napot vesz igénybe
  • Olyan életmóddal kell rendelkeznie, amely nagyobb kockázatot jelent a HIV-fertőzés szempontjából (pl. drogfogyasztás, túlzott alkoholfogyasztás és több szexuális partner)
  • Előzménye vagy jelenlegi HIV-fertőzése van
  • Részt vett egy kutatásban, vagy használt egy vizsgált gyógyszert az elmúlt egy hónapban
  • Alkalmazottai vagy hallgatói a jelen tanulmány bármely vizsgálójának felügyelete alatt állnak
  • Nem állíthatja, hogy jól értette ezt a tanulmányt, beleértve a kockázatokat és követelményeket; nem tudják betartani a tanulmány szabályait
  • Nem lehet lekötni a tanulmányra kért időt

Tanulási terv

Ez a rész a vizsgálati terv részleteit tartalmazza, beleértve a vizsgálat megtervezését és a vizsgálat mérését.

Hogyan készül a tanulmány?

Tervezési részletek

  • Elsődleges cél: Kezelés
  • Kiosztás: N/A
  • Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
  • Maszkolás: Nincs (Open Label)

Fegyverek és beavatkozások

Résztvevő csoport / kar
Beavatkozás / kezelés
Kísérleti: CYP2B6

Ez egy fix sorrendű, nyílt elrendezésű prospektív kohorsz vizsgálat a következők meghatározására: a) a CYP2B6 autoinhibíciós/autoindukciós folyamatok hozzájárulása a változó CYP2B6 aktivitáshoz és az efavirenz expozícióhoz; b) a CYP2B6 genetikai változatainak hatása ezekre a folyamatokra; és c) az ebből következő gyógyszerkölcsönhatások.

Tartalmazott gyógyszerek:

Efavirenz (600mg) - Az önkéntesek háromból kettőben kapják meg, és 17 napig otthon

Bupropion (100 mg), Montelukast (10 mg) és Rosuvastatin (5 mg) – Ezeket a gyógyszereket 3 alkalommal adják be (az 1., 2. és 4. fázis minden egyes fekvőbeteg-látogatásakor).
Drog: Efavirenz

A tanulmány 4 szakaszból áll:

1. fázis (kontroll) – Az alanyok egyidejűleg egyetlen adag 100 mg bupropiont, 10 mg montelukasztot és 5 mg rozuvasztatint (koktél) kapnak szájon át (kontroll).

2. fázis (gátlás) – egyetlen 600 mg-os orális adag efavirenz (vérvétel 30 perc és 1 óra elteltével) a koktélgyógyszerekkel együtt kerül beadásra.

3. fázis (otthoni kezelés efavirenzzel): Az alanyok efavirenzt kapnak otthon (600 mg/nap 17 napon keresztül).

4. fázis (indukció) – megegyezik a 2. fázissal. Vérmintákat (0-120 óra) és 48 óra alatt kiürített vizeletet (1., 2. és 4. fázis) gyűjtünk. A 3. fázisban vérvétel történik a mélyponti koncentráció mérésére.

Más nevek:
  • Sustiva
Drog: Bupropion

A tanulmány 4 szakaszból áll:

1. fázis (kontroll) – Az alanyok egyidejűleg egyetlen adag 100 mg bupropiont, 10 mg montelukasztot és 5 mg rozuvasztatint (koktél) kapnak szájon át (kontroll).

2. fázis (gátlás) – egyetlen 600 mg-os orális adag efavirenz (vérvétel 30 perc és 1 óra elteltével) a koktélgyógyszerekkel együtt kerül beadásra.

3. fázis (otthoni kezelés efavirenzzel): Az alanyok efavirenzt kapnak otthon (600 mg/nap 17 napon keresztül).

4. fázis (indukció) – megegyezik a 2. fázissal. Vérmintákat (0-120 óra) és 48 óra alatt kiürített vizeletet (1., 2. és 4. fázis) gyűjtünk. A 3. fázisban vérvétel történik a mélyponti koncentráció mérésére.

Más nevek:
  • Wellbutrin
Drog: Rosuvastatin

A tanulmány 4 szakaszból áll:

1. fázis (kontroll) – Az alanyok egyidejűleg egyetlen adag 100 mg bupropiont, 10 mg montelukasztot és 5 mg rozuvasztatint (koktél) kapnak szájon át (kontroll).

2. fázis (gátlás) – egyetlen 600 mg-os orális adag efavirenz (vérvétel 30 perc és 1 óra elteltével) a koktélgyógyszerekkel együtt kerül beadásra.

3. fázis (otthoni kezelés efavirenzzel): Az alanyok efavirenzt kapnak otthon (600 mg/nap 17 napon keresztül).

4. fázis (indukció) – megegyezik a 2. fázissal. Vérmintákat (0-120 óra) és 48 óra alatt kiürített vizeletet (1., 2. és 4. fázis) gyűjtünk. A 3. fázisban vérvétel történik a mélyponti koncentráció mérésére.

Más nevek:
  • Crestor
Drog: Montelukast

A tanulmány 4 szakaszból áll:

1. fázis (kontroll) – Az alanyok egyidejűleg egyetlen adag 100 mg bupropiont, 10 mg montelukasztot és 5 mg rozuvasztatint (koktél) kapnak szájon át (kontroll).

2. fázis (gátlás) – egyetlen 600 mg-os orális adag efavirenz (vérvétel 30 perc és 1 óra elteltével) a koktélgyógyszerekkel együtt kerül beadásra.

3. fázis (otthoni kezelés efavirenzzel): Az alanyok efavirenzt kapnak otthon (600 mg/nap 17 napon keresztül).

4. fázis (indukció) – megegyezik a 2. fázissal. Vérmintákat (0-120 óra) és 48 óra alatt kiürített vizeletet (1., 2. és 4. fázis) gyűjtünk. A 3. fázisban vérvétel történik a mélyponti koncentráció mérésére.

Más nevek:
  • Singulair

Mit mér a tanulmány?

Elsődleges eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
Efavirenz AUC0-inf (egyszeri adag) és AUC0-24 (többszörös dózis)
Időkeret: Egyszeri dózisú farmakokinetika (PK) a többszörös dózishoz képest (17 napos előkezelés után) PK (összesen 38 nap minden alanynál)
A mintavétel után a 2. és 4. fázis vérét használtuk fel az efavirenz mennyiségi meghatározására a plazmában. Az efavirenz koncentrációjának összetételét (vérvétel 0 és 120 óra között) használták az efavirenz plazmakoncentráció-idő görbe alatti területének kiszámításához (AUC0-inf egyszeri adag és AUC0-24 többszöri adag esetén).
Egyszeri dózisú farmakokinetika (PK) a többszörös dózishoz képest (17 napos előkezelés után) PK (összesen 38 nap minden alanynál)

Együttműködők és nyomozók

Itt találhatja meg a tanulmányban érintett személyeket és szervezeteket.

Szponzor

Indiana University

Együttműködők

National Institute of General Medical Sciences (NIGMS)

Nyomozók

  • Kutatásvezető: Zeruesenay Desta, PhD, +1 (317) 274-2823

Tanulmányi rekorddátumok

Ezek a dátumok nyomon követik a ClinicalTrials.gov webhelyre benyújtott vizsgálati rekordok és összefoglaló eredmények benyújtásának folyamatát. A vizsgálati feljegyzéseket és a jelentett eredményeket a Nemzeti Orvostudományi Könyvtár (NLM) felülvizsgálja, hogy megbizonyosodjon arról, hogy megfelelnek-e az adott minőség-ellenőrzési szabványoknak, mielőtt közzéteszik őket a nyilvános weboldalon.

Tanulmány főbb dátumok

Tanulmány kezdete

2013. július 1.

Elsődleges befejezés (Tényleges)

2016. május 1.

A tanulmány befejezése (Tényleges)

2016. május 31.

Tanulmányi regisztráció dátumai

Először benyújtva

2015. február 26.

Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2015. március 23.

Első közzététel (Becslés)

2015. március 27.

Tanulmányi rekordok frissítései

Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)

2017. október 11.

Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2017. szeptember 11.

Utolsó ellenőrzés

2017. szeptember 1.

Több információ

A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések

Kulcsszavak

További vonatkozó MeSH feltételek

Egyéb vizsgálati azonosító számok

  • 1205008739
  • 5R01GM078501 (Az Egyesült Államok NIH támogatása/szerződése)

Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)

Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?

NEM

Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .

Iratkozz fel