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CYP2B6 Genetica e interazioni farmacologiche in volontari sani

11 settembre 2017 aggiornato da: Zeruesenay Desta, Indiana University

Influenza dell'autoinibizione/autoinduzione e delle variazioni genetiche del CYP2B6 sull'attività del CYP2B6 e sulle interazioni farmacologiche nei volontari sani

L'enzima CYP2B6 metabolizza un numero crescente di farmaci clinicamente importanti come il farmaco anti-HIV efavirenz, ma la sua attività nel fegato è molto variabile, il che può portare al fallimento della terapia o alla tossicità e ad interazioni farmacologiche imprevedibili. Fattori genetici e diversi fattori non genetici influenzano l'attività del CYP2B6. L'obiettivo di questo studio è determinare l'impatto dell'autoinibizione/autoinduzione simultanea e della genetica del CYP2B6 sull'attività del CYP2B6, sull'esposizione a efavirenz e sulle interazioni farmacologiche mediate da efavirenz. La farmacocinetica e le interazioni farmacologiche saranno determinate in tre occasioni su un totale di 60 volontari sani. L'intero studio avrà 4 fasi. A) Fase 1 (controllo basale): utilizzando substrati sonda selettivi, vengono determinate le attività basali di CYP2B6 (bupropione), CYP2C8 (montelukast) e OATP1B1 (rosuvastatina). B) Fase 2 (inibizione): vengono determinati il ​​metabolismo e la farmacocinetica di una singola dose orale di 600 mg di efavirenz) e le attività di CYP2B6, CYP2C8 e OATP1B1 (inibizione). C) Fase 3 (fase di trattamento): dopo aver completato la fase 2, i soggetti assumono 600 mg/die di efavirenz a casa per 17 giorni. C) Fase 4 (induzione e inibizione): Al termine della fase 3, saranno determinati il ​​metabolismo allo stato stazionario e la farmacocinetica di efavirenz e le attività di CYP2B6, CYP2C8 e OATP1B1. Efavirenz funge da substrato modello, inibitore e induttore del CYP2B6 (e di altre proteine ​​di disposizione del farmaco). Il bupropione 4-idrossilazione è una sonda alternativa in vivo dell'attività del CYP2B6 e sarà qui studiata in aggiunta al metabolismo e alla farmacocinetica di efavirenz.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Calendario della valutazione

FASE 1 (FASE DI CONTROLLO)

Fase 1 (dal giorno 1 al giorno 4): le attività basali (di controllo) di CYP2B6, CYP2C8 e OATP1B1 saranno misurate utilizzando substrati sonda selettivi. I soggetti idonei riceveranno contemporaneamente una singola dose da 100 mg di bupropione (CYP2B6), una singola dose da 10 mg di montelukast (CYP2C8) e una singola dose da 5 mg di rosuvastatina (OATP1B1) per via orale a stomaco vuoto insieme almeno 10 giorni prima della fase 2. Verranno raccolti frequenti campioni di plasma per 72 ore e di urina per 48 ore dopo la somministrazione. La valutazione della sicurezza sarà effettuata per le prime 24 ore. La fase 1 è completata dopo l'ultimo prelievo di sangue il giorno 4 (72 ore).

FASE 2 (FASE DI INIBIZIONE)

Nella fase 2 (giorni da 11 a 16), saranno determinati il ​​metabolismo e la farmacocinetica di una singola dose orale di 600 mg di efavirenz insieme alle attività di CYP2B6, CYP2C8 e OATP1B1. I soggetti ricevono una singola dose orale di 600 mg di efavirenz e verranno prelevati campioni di sangue a 30 minuti e 1 ora. Immediatamente dopo il prelievo di sangue di 1 ora, i tre farmaci sonda (10 mg di montelukast, 100 mg di bupropione e 5 mg di rosuvastatina) verranno somministrati contemporaneamente. Verranno raccolti frequenti campioni di plasma per 120 ore e di urina per 48 ore dopo la somministrazione di efavirenz. La valutazione della sicurezza sarà effettuata per le prime 24 ore. La fase 2 è completata dopo l'ultimo prelievo di sangue il giorno 16 (120 ore). Nota: i punti temporali aggiuntivi (rispetto alla fase 1) sono necessari a causa della lunga emivita di eliminazione di efavirenz.

FASE 3 (FASE DI TRATTAMENTO CON EFAVIRENZ).

Nella fase 3 (giorni da 16 a 32), i soggetti assumeranno efavirenz (600 mg/giorno) ogni sera per 17 giorni (Nota: la fase 3 inizia quando il soggetto assume la prima dose quella sera del giorno 16). Prima di assumere la dose serale, verrà chiesto loro di tornare all'Indiana Clinical Research Center il giorno 19, giorno 22, giorno 25, giorno 28 e giorno 31 per una breve visita ambulatoriale per controllare i segni vitali, prelevare un campione di sangue (~ 10 ml, circa 2 cucchiaini da tè) e per compilare il breve questionario sui sintomi del sistema nervoso centrale (SNC). Verrà ricordato loro di non assumere la dose serale di efavirenz in questi giorni fino a dopo il prelievo di sangue. Poiché efavirenz ha una lunga emivita (~76 ore dopo la dose singola e ~50 allo stato stazionario), sono necessari un totale di 17 giorni di trattamento con efavirenz per raggiungere le concentrazioni plasmatiche di efavirenz allo stato stazionario e l'autoinduzione del metabolismo allo stato stazionario. I soggetti saranno istruiti a prendere efavirenz prima di coricarsi per ridurre al minimo gli effetti collaterali del sistema nervoso centrale indotti da efavirenz. Sarà consentita una riprogrammazione minore (± 3 giorni) delle visite fisse ospedaliere/ambulatoriali del soggetto, compreso l'adeguamento della quantità di farmaco in studio (fino a 3 dosi in meno o fino a 3 dosi in più) da somministrare prima della 4a visita ospedaliera del soggetto.

FASE 4 (FASE DI INIBIZIONE/INDUZIONE)

Nella fase 4 (giorni da 33 a 38), il metabolismo allo stato stazionario e la farmacocinetica di efavirenz saranno determinati insieme alle attività di CYP2B6, CYP2C8 e OATP1B1. Verranno ripetute le procedure descritte nella fase 2. Il giorno 38 verrà eseguito un esame di uscita consistente in una ripetizione di una ripetizione degli esami di laboratorio di screening inclusi esami del sangue e delle urine. Verrà raccolto il diario di studio. I flaconi di farmaci con le pillole rimanenti (se presenti) verranno restituiti e le pillole rimanenti verranno conteggiate ai fini della conformità. La durata totale dello studio sarà di 38 giorni.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

70

Fase

  • Fase 4

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • Indiana
      • Indianapolis, Indiana, Stati Uniti, 46202
        • Indiana University School of Medicine

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 18 anni a 49 anni (Adulto)

Accetta volontari sani

Sì

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Un totale di 60 volontari sani di sesso femminile e maschile (dai 18 ai 49 anni) che soddisfano tutti i criteri di inclusione ed esclusione elencati di seguito saranno arruolati per partecipare a questo studio. Tutti i soggetti firmeranno un consenso informato scritto approvato dall'Institutional Review Board (IRB) prima della partecipazione allo studio dopo che i soggetti hanno letto e spiegato loro attentamente lo studio. Quindi, i potenziali soggetti saranno sottoposti a un esame di screening pre-arruolamento (un massimo di sei settimane prima dell'arruolamento nello studio) per eventuali anomalie mediche che includeranno anamnesi, segni vitali ed elettrocardiografia, variabili demografiche e esami standard del sangue e delle urine di laboratorio . Lo screening sarà eseguito presso l'Indiana Clinical Research Center. Durante lo screening verrà prelevato da ogni soggetto un campione di sangue (15 ml) per gli esami di laboratorio e di urina per le analisi delle urine. Un ulteriore ∼10 ml sarà ottenuto da ciascun soggetto per estrarre il DNA genomico per scopi di genotipizzazione.

CRITERIO DI INCLUSIONE:

  • Partecipanti maschi e femmine sani di età compresa tra 18 e 49 anni entro il 32% del loro peso corporeo ideale
  • Individui che accettano di astenersi dall'assumere farmaci su prescrizione, farmaci da banco, agenti ormonali e integratori a base di erbe, dietetici e alternativi che possono interagire con il metabolismo di quei farmaci in studio almeno 2 settimane prima dell'inizio dello studio e fino al completamento degli studi
  • Non fumatore o individui disposti ad astenersi dal fumare o dall'uso di tabacco o marijuana per almeno un mese prima e fino al completamento dello studio (l'intero studio dura circa 38 giorni)

CRITERI DI ESCLUSIONE:

  • Sono sottopeso (meno di 114 libbre) o sovrappeso (BMI superiore a 32)
  • Avere una storia o attuale abuso di alcol o droghe (più di 4 bevande alcoliche al giorno su base regolare)
  • Avere una storia di intolleranza, reazioni allergiche (ad es. eruzione cutanea) o altre forme di ipersensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio (efavirenz, montelukast, bupropione e rosuvastatina)
  • Avere una storia o attuali condizioni di salute significative come cuore, fegato o reni
  • Avere una storia o una malattia psichiatrica attuale come depressione, ansia o nervosismo che possono essere esacerbate dalla partecipazione allo studio
  • Avere una storia di suicidalità compresi i tentativi di suicidio
  • Avere disturbi gastrointestinali precedenti o attuali come diarrea persistente o malassorbimento che interferirebbero con l'assorbimento di farmaci somministrati per via orale
  • Avere un'infezione grave nell'ultima settimana prima dell'iscrizione allo studio
  • Avere letture ECG di riferimento anormali che potrebbero esporre il paziente a un rischio più elevato, come deciso dal medico dello studio (MD)
  • Hanno donato il sangue negli ultimi due mesi
  • Avere risultati del sangue che non rientrano in un intervallo sano
  • Stanno assumendo regolarmente sostanze che possono interferire con il metabolismo dei farmaci in studio da parte dell'organismo, inclusi farmaci su prescrizione, integratori da banco, a base di erbe o dietetici, farmaci alternativi o agenti ormonali
  • Sono donne con un test delle urine di gravidanza positivo ottenuto appena prima di ogni studio
  • Sono donne che allattano
  • Il potenziale fertile non è in grado o non vuole praticare l'astinenza o utilizzare due forme di controllo delle nascite non ormonali fino al completamento dello studio, che richiederà un totale di 38 giorni
  • Avere uno stile di vita che pone i soggetti a maggior rischio di contrarre l'HIV (ad es. abuso di droghe, consumo eccessivo di alcol e avere più partner sessuali)
  • Avere una storia o un'infezione da HIV in corso
  • Partecipazione a uno studio di ricerca o utilizzo di un farmaco sperimentale nell'ultimo mese
  • Sono impiegati o sono studenti sotto la supervisione di uno qualsiasi dei ricercatori di questo studio
  • Non può dichiarare una buona comprensione di questo studio, inclusi rischi e requisiti; non sono in grado di seguire le regole di questo studio
  • Impossibile impegnare il tempo richiesto per questo studio

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: CYP2B6

Questo è uno studio di coorte prospettico, in aperto, di ordine fisso per determinare: a) il contributo dei processi di autoinibizione/autoinduzione del CYP2B6 all'attività variabile del CYP2B6 e all'esposizione a efavirenz; b) l'impatto delle varianti genetiche del CYP2B6 su questi processi; e c) interazioni farmacologiche che ne derivano.

Farmaci inclusi:

Efavirenz (600mg) - I volontari lo riceveranno in due delle tre visite ospedaliere e anche durante 17 giorni a casa

Bupropione (100 mg), Montelukast (10 mg) e Rosuvastatina (5 mg) - Questi farmaci verranno somministrati in 3 occasioni (all'inizio di ogni visita di ricovero delle fasi 1, 2 e 4).
Droga: Efavirenz

Lo studio prevede 4 fasi:

Fase 1 (controllo): i soggetti riceveranno contemporaneamente una singola dose di bupropione 100 mg, montelukast 10 mg e rosuvastatina 5 mg (cocktail) per via orale (controllo).

Fase 2 (inibizione): una singola dose orale di 600 mg di efavirenz (prelievo di sangue a 30 minuti e 1 ora) verrà somministrata con i farmaci cocktail.

Fase 3 (trattamento domiciliare con efavirenz): i soggetti assumeranno efavirenz a casa (600 mg/die per 17 giorni).

Fase 4 (induzione) - è la stessa della fase 2. Vengono raccolti campioni di sangue (da 0 a 120 ore) e urina svuotata nell'arco di 48 ore (fasi 1, 2 e 4). I prelievi di sangue saranno effettuati nella fase 3 per le misurazioni della concentrazione minima.

Altri nomi:
  • Sutiva
Droga: Bupropione

Lo studio prevede 4 fasi:

Fase 1 (controllo): i soggetti riceveranno contemporaneamente una singola dose di bupropione 100 mg, montelukast 10 mg e rosuvastatina 5 mg (cocktail) per via orale (controllo).

Fase 2 (inibizione): una singola dose orale di 600 mg di efavirenz (prelievo di sangue a 30 minuti e 1 ora) verrà somministrata con i farmaci cocktail.

Fase 3 (trattamento domiciliare con efavirenz): i soggetti assumeranno efavirenz a casa (600 mg/die per 17 giorni).

Fase 4 (induzione) - è la stessa della fase 2. Vengono raccolti campioni di sangue (da 0 a 120 ore) e urina svuotata nell'arco di 48 ore (fasi 1, 2 e 4). I prelievi di sangue saranno effettuati nella fase 3 per le misurazioni della concentrazione minima.

Altri nomi:
  • Wellbutrin
Droga: Rosuvastatina

Lo studio prevede 4 fasi:

Fase 1 (controllo): i soggetti riceveranno contemporaneamente una singola dose di bupropione 100 mg, montelukast 10 mg e rosuvastatina 5 mg (cocktail) per via orale (controllo).

Fase 2 (inibizione): una singola dose orale di 600 mg di efavirenz (prelievo di sangue a 30 minuti e 1 ora) verrà somministrata con i farmaci cocktail.

Fase 3 (trattamento domiciliare con efavirenz): i soggetti assumeranno efavirenz a casa (600 mg/die per 17 giorni).

Fase 4 (induzione) - è la stessa della fase 2. Vengono raccolti campioni di sangue (da 0 a 120 ore) e urina svuotata nell'arco di 48 ore (fasi 1, 2 e 4). I prelievi di sangue saranno effettuati nella fase 3 per le misurazioni della concentrazione minima.

Altri nomi:
  • Crestor
Droga: Montelukast

Lo studio prevede 4 fasi:

Fase 1 (controllo): i soggetti riceveranno contemporaneamente una singola dose di bupropione 100 mg, montelukast 10 mg e rosuvastatina 5 mg (cocktail) per via orale (controllo).

Fase 2 (inibizione): una singola dose orale di 600 mg di efavirenz (prelievo di sangue a 30 minuti e 1 ora) verrà somministrata con i farmaci cocktail.

Fase 3 (trattamento domiciliare con efavirenz): i soggetti assumeranno efavirenz a casa (600 mg/die per 17 giorni).

Fase 4 (induzione) - è la stessa della fase 2. Vengono raccolti campioni di sangue (da 0 a 120 ore) e urina svuotata nell'arco di 48 ore (fasi 1, 2 e 4). I prelievi di sangue saranno effettuati nella fase 3 per le misurazioni della concentrazione minima.

Altri nomi:
  • Singolare

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Efavirenz AUC0-inf (dose singola) e AUC0-24 (dose multipla)
Lasso di tempo: Farmacocinetica (PK) a dose singola rispetto a dosi multiple (dopo 17 giorni di pretrattamento) PK (totale 38 giorni per ciascun soggetto)
Dopo la raccolta dei campioni, il sangue della fase 2 e della fase 4 è stato utilizzato per eseguire la quantificazione di Efavirenz nel plasma. Il composito della concentrazione di efavirenz (raccolta di sangue tra 0 e 120 ore) è stato utilizzato per calcolare l'area sotto la curva della concentrazione plasmatica nel tempo (AUC0-inf per dose singola e AUC0-24 per dose multipla) di efavirenz.
Farmacocinetica (PK) a dose singola rispetto a dosi multiple (dopo 17 giorni di pretrattamento) PK (totale 38 giorni per ciascun soggetto)

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Indiana University

Collaboratori

National Institute of General Medical Sciences (NIGMS)

Investigatori

  • Investigatore principale: Zeruesenay Desta, PhD, +1 (317) 274-2823

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio

1 luglio 2013

Completamento primario (Effettivo)

1 maggio 2016

Completamento dello studio (Effettivo)

31 maggio 2016

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

26 febbraio 2015

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

23 marzo 2015

Primo Inserito (Stima)

27 marzo 2015

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

11 ottobre 2017

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

11 settembre 2017

Ultimo verificato

1 settembre 2017

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 1205008739
  • 5R01GM078501 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

NO

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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