Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

CYP2B6 Genetyka i interakcje leków u zdrowych ochotników

11 września 2017 zaktualizowane przez: Zeruesenay Desta, Indiana University

Wpływ autoinhibicji/autoindukcji i zmienności genetycznych CYP2B6 na aktywność CYP2B6 i interakcje leków u zdrowych ochotników

Enzym CYP2B6 metabolizuje coraz większą liczbę leków o znaczeniu klinicznym, takich jak efawirenz, lek przeciw HIV, ale jego aktywność w wątrobie jest bardzo zmienna, co może prowadzić do niepowodzenia terapii lub toksyczności i nieprzewidywalnych interakcji lekowych. Czynniki genetyczne i kilka niegenetycznych wpływa na aktywność CYP2B6. Celem tego badania jest określenie wpływu jednoczesnej autoinhibicji/autoindukcji i genetyki CYP2B6 na aktywność CYP2B6, ekspozycję na efawirenz i interakcje lekowe, w których pośredniczy efawirenz. Farmakokinetyka i interakcje lekowe zostaną określone trzykrotnie u łącznie 60 zdrowych ochotników. Całe badanie będzie miało 4 etapy. A) Faza 1 (kontrola wyjściowa): przy użyciu selektywnych substratów sondy określa się wyjściową aktywność CYP2B6 (bupropion), CYP2C8 (montelukast) i OATP1B1 (rozuwastatyna). B) Faza 2 (hamowanie): określa się metabolizm i farmakokinetykę pojedynczej dawki doustnej 600 mg efawirenzu) oraz aktywność CYP2B6, CYP2C8 i OATP1B1 (hamowanie). C) Faza 3 (faza leczenia): Po zakończeniu fazy 2 pacjenci przyjmują 600 mg/dzień efawirenzu w domu przez 17 dni. C) Faza 4 (indukcja i hamowanie): Pod koniec fazy 3 zostanie określony metabolizm i farmakokinetyka efawirenzu w stanie stacjonarnym oraz aktywność CYP2B6, CYP2C8 i OATP1B1. Efawirenz służy jako modelowy substrat, inhibitor i induktor CYP2B6 (i innych białek rozprowadzających lek). 4-hydroksylacja bupropionu jest alternatywnym badaniem in vivo aktywności CYP2B6 i będzie tutaj badana oprócz metabolizmu i farmakokinetyki efawirenzu.

Przegląd badań

Status

Zakończony

Warunki

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

Harmonogram oceny

FAZA 1 (FAZA KONTROLI)

Faza 1 (od dnia 1 do dnia 4): wyjściowa (kontrolna) aktywność CYP2B6, CYP2C8 i OATP1B1 będzie mierzona przy użyciu selektywnych substratów sondy. Kwalifikujący się uczestnicy otrzymają jednocześnie pojedynczą dawkę 100 mg bupropionu (CYP2B6), pojedynczą dawkę 10 mg montelukastu (CYP2C8) i pojedynczą dawkę 5 mg rozuwastatyny (OATP1B1) doustnie na pusty żołądek razem co najmniej 10 dni przed fazą 2. Częste próbki osocza będą pobierane przez 72 godziny, a mocz przez 48 godzin po podaniu dawki. Ocena bezpieczeństwa zostanie przeprowadzona przez pierwsze 24 godziny. Faza 1 jest zakończona po ostatnim pobraniu krwi w dniu 4 (72 godziny).

FAZA 2 (FAZA HAMOWANIA)

W fazie 2 (dni 11 do 16) zostanie określony metabolizm i farmakokinetyka pojedynczej dawki doustnej 600 mg efawirenzu wraz z aktywnością CYP2B6, CYP2C8 i OATP1B1. Pacjenci otrzymują pojedynczą dawkę doustną 600 mg efawirenzu, a próbki krwi będą pobierane po 30 minutach i 1 godzinie. Natychmiast po 1-godzinnym pobraniu krwi zostaną podane jednocześnie trzy badane leki (10 mg montelukastu, 100 mg bupropionu i 5 mg rozuwastatyny). Częste próbki osocza będą pobierane przez 120 godzin, a mocz przez 48 godzin po podaniu dawki efawirenzu. Ocena bezpieczeństwa zostanie przeprowadzona przez pierwsze 24 godziny. Faza 2 jest zakończona po ostatnim pobraniu krwi w dniu 16 (120 godzin). Uwaga: potrzebne są dodatkowe punkty czasowe (w porównaniu z fazą 1.) ze względu na długi okres półtrwania w fazie eliminacji efawirenzu.

FAZA 3 (FAZA LECZENIA EFAVIRENZEM).

W fazie 3 (dni od 16 do 32) pacjenci będą przyjmować efawirenz (600 mg/dobę) codziennie wieczorem przez 17 dni (Uwaga: faza 3 rozpoczyna się, gdy pacjent przyjmuje pierwszą dawkę tego wieczoru w dniu 16). Przed przyjęciem dawki wieczornej zostaną poproszeni o powrót do Centrum Badań Klinicznych w stanie Indiana w dniu 19, dniu 22, dniu 25, dniu 28 i dniu 31 na krótką wizytę ambulatoryjną w celu sprawdzenia parametrów życiowych, pobrania próbki krwi (~ 10 ml, około 2 łyżeczki) oraz do wypełnienia krótkiego kwestionariusza objawów ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Otrzymają przypomnienie, aby nie przyjmować wieczornej dawki efawirenzu w te dni, aż do momentu pobrania krwi. Ponieważ efawirenz ma długi okres półtrwania (~76 godzin po podaniu pojedynczej dawki i ~50 godzin w stanie stacjonarnym), do osiągnięcia stężenia efawirenzu w osoczu w stanie stacjonarnym i autoindukcji metabolizmu w stanie stacjonarnym potrzeba łącznie 17 dni leczenia efawirenzem. Pacjenci zostaną poinstruowani, aby przyjmowali efawirenz przed snem, aby zminimalizować skutki uboczne ośrodkowego układu nerwowego wywołane przez efawirenz. Dozwolona będzie niewielka zmiana harmonogramu (±3 dni) stałych wizyt pacjenta w szpitalu/ambulatorium, w tym dostosowanie ilości badanego leku (do 3 dawek mniej lub do 3 dawek więcej), które mają być podane przed czwartą wizytą pacjenta w szpitalu.

FAZA 4 (FAZA HAMOWANIA/INDUKCJI)

W fazie 4 (dni 33 do 38) metabolizm i farmakokinetyka efawirenzu w stanie stacjonarnym zostaną określone na podstawie aktywności CYP2B6, CYP2C8 i OATP1B1. Procedury opisane w fazie 2 zostaną powtórzone. W dniu 38 zostanie przeprowadzony egzamin wyjazdowy składający się z powtórki powtórki przesiewowych badań laboratoryjnych, w tym badań krwi i moczu. Dziennik studiów zostanie zebrany. Butelki z lekami z pozostałymi pigułkami (jeśli występują) zostaną zwrócone, a pozostałe pigułki zostaną policzone do celów zgodności. Całkowity czas trwania badania wyniesie 38 dni.

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Rzeczywisty)

70

Faza

  • Faza 4

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Lokalizacje studiów

  • Stany Zjednoczone
    • Indiana
      • Indianapolis, Indiana, Stany Zjednoczone, 46202
        • Indiana University School of Medicine

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

18 lat do 49 lat (Dorosły)

Akceptuje zdrowych ochotników

Tak

Płeć kwalifikująca się do nauki

Wszystko

Opis

Łącznie 60 zdrowych ochotników płci żeńskiej i męskiej (w wieku od 18 do 49 lat), którzy spełniają wszystkie wymienione poniżej kryteria włączenia i wyłączenia, zostanie zapisanych do udziału w tym badaniu. Wszyscy uczestnicy podpiszą pisemną świadomą zgodę zatwierdzoną przez Instytucjonalną Komisję Rewizyjną (IRB) przed wzięciem udziału w badaniu po tym, jak badani przeczytają i dokładnie wyjaśnią im badanie. Następnie potencjalni uczestnicy zostaną poddani wstępnemu badaniu przesiewowemu (maksymalnie sześć tygodni przed włączeniem do badania) pod kątem wszelkich nieprawidłowości medycznych, które obejmą historię medyczną, parametry życiowe i elektrokardiografię, zmienne demograficzne oraz standardowe laboratoryjne badania krwi i moczu . Badanie przesiewowe zostanie przeprowadzone w Centrum Badań Klinicznych w stanie Indiana. W trakcie skriningu od każdego badanego zostanie pobrana próbka krwi (15 ml) do badań laboratoryjnych oraz mocz do analizy moczu. Od każdego osobnika zostanie pobrane dodatkowe ~10 ml w celu ekstrakcji genomowego DNA do celów genotypowania.

KRYTERIA PRZYJĘCIA:

  • 18 do 49 lat zdrowych uczestników płci męskiej i żeńskiej w granicach 32% ich idealnej masy ciała
  • Osoby, które zgadzają się powstrzymać od przyjmowania jakichkolwiek leków na receptę, leków dostępnych bez recepty, środków hormonalnych oraz ziołowych, dietetycznych i alternatywnych suplementów, które mogą wchodzić w interakcje z metabolizmem tych badanych leków, co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem badania i do ukończenia studiów
  • Osoby niepalące lub chętne do powstrzymania się od palenia lub używania tytoniu lub marihuany przez co najmniej jeden miesiąc przed i do zakończenia badania (całe badanie trwa około 38 dni)

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

  • Masz niedowagę (mniej niż 114 funtów) lub nadwagę (BMI większy niż 32)
  • Mają historię lub obecne nadużywanie alkoholu lub narkotyków (więcej niż 4 drinki alkoholowe dziennie w regularnych odstępach czasu)
  • u pacjenta występuje nietolerancja, reakcje alergiczne (np. wysypka) lub inne formy nadwrażliwości na którykolwiek z badanych leków (efawirenz, montelukast, bupropion i rozuwastatyna)
  • Mieć historię lub obecne poważne schorzenia, takie jak serce, wątroba lub nerki
  • Mieć historię lub obecną chorobę psychiczną, taką jak depresja, lęk lub nerwowość, które mogą ulec zaostrzeniu w wyniku udziału w badaniu
  • Mieć historię samobójstw, w tym prób samobójczych
  • Mają historię lub obecne zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak uporczywa biegunka lub złe wchłanianie, które mogłyby zakłócać wchłanianie leków podawanych doustnie
  • Mieć poważną infekcję w ciągu ostatniego tygodnia przed włączeniem do badania
  • Mieć wyjściowe odczyty EKG, które są nieprawidłowe, co może narazić pacjenta na większe ryzyko, zgodnie z decyzją lekarza prowadzącego badanie
  • Oddawał krew w ciągu ostatnich dwóch miesięcy
  • Mieć wyniki krwi, które nie mieszczą się w zdrowym zakresie
  • Regularnie przyjmują substancje, które mogą zakłócać metabolizm badanych leków przez organizm, w tym leki na receptę, dostępne bez recepty, ziołowe lub dietetyczne suplementy, leki alternatywne lub środki hormonalne
  • Są kobietami z dodatnim wynikiem ciążowego testu moczu uzyskanego tuż przed każdym badaniem
  • Czy kobiety karmią piersią
  • Czy osoby w wieku rozrodczym nie mogą lub nie chcą praktykować abstynencji lub stosować dwóch niehormonalnych form antykoncepcji do czasu zakończenia badania, co potrwa łącznie 38 dni
  • Prowadź styl życia, który zwiększa ryzyko zarażenia się wirusem HIV (np. nadużywanie narkotyków, nadmierne picie alkoholu i posiadanie wielu partnerów seksualnych)
  • Mieć historię lub obecną infekcję wirusem HIV
  • Mieć udział w badaniu naukowym lub stosować eksperymentalny lek w ciągu ostatniego miesiąca
  • Są zatrudnieni lub są studentami pod nadzorem któregokolwiek z badaczy tego badania
  • Nie może stwierdzić dobrego zrozumienia tego badania, w tym zagrożeń i wymagań; nie są w stanie przestrzegać zasad tego badania
  • Nie można poświęcić wymaganego czasu na to badanie

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Leczenie
  • Przydział: Nie dotyczy
  • Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
  • Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Eksperymentalny: CYP2B6

Jest to otwarte, prospektywne badanie kohortowe o ustalonej kolejności, mające na celu określenie: a) udziału procesów autoinhibicji/autoindukcji CYP2B6 w zmiennej aktywności CYP2B6 i ekspozycji na efawirenz; b) wpływ wariantów genetycznych CYP2B6 na te procesy; oraz c) wynikające z tego interakcje leków.

Zawarte leki:

Efawirenz (600 mg) - Wolontariusze otrzymają go podczas dwóch z trzech wizyt w szpitalu, a także podczas 17 dni w domu

Bupropion (100mg), Montelukast (10mg) i Rosuvastatin (5mg) - Leki te będą podawane 3 razy (na początku każdej wizyty stacjonarnej Fazy 1, 2 i 4).
Lek: Efawirenz

Badanie ma 4 fazy:

Faza 1 (kontrola) — pacjenci otrzymają jednocześnie doustnie pojedynczą dawkę bupropionu 100 mg, montelukastu 10 mg i rosuwastatyny 5 mg (koktajl) (grupa kontrolna).

Faza 2 (hamowanie) – pojedyncza dawka doustna 600 mg efawirenzu (pobranie krwi po 30 minutach i 1 godzinie) zostanie podana z lekami koktajlowymi.

Faza 3 (leczenie efawirenzem w domu): Pacjenci będą przyjmować efawirenz w domu (600 mg/dobę przez 17 dni).

Faza 4 (Indukcja) - jest taka sama jak faza 2. Pobierane są próbki krwi (od 0 do 120 godzin) i moczu wydalanego w ciągu 48 godzin (Fazy 1, 2 i 4). Pobieranie krwi zostanie wykonane w fazie 3 dla pomiarów stężenia minimalnego.

Inne nazwy:
  • Sustiva
Lek: Bupropion

Badanie ma 4 fazy:

Faza 1 (kontrola) — pacjenci otrzymają jednocześnie doustnie pojedynczą dawkę bupropionu 100 mg, montelukastu 10 mg i rosuwastatyny 5 mg (koktajl) (grupa kontrolna).

Faza 2 (hamowanie) – pojedyncza dawka doustna 600 mg efawirenzu (pobranie krwi po 30 minutach i 1 godzinie) zostanie podana z lekami koktajlowymi.

Faza 3 (leczenie efawirenzem w domu): Pacjenci będą przyjmować efawirenz w domu (600 mg/dobę przez 17 dni).

Faza 4 (Indukcja) - jest taka sama jak faza 2. Pobierane są próbki krwi (od 0 do 120 godzin) i moczu wydalanego w ciągu 48 godzin (Fazy 1, 2 i 4). Pobieranie krwi zostanie wykonane w fazie 3 dla pomiarów stężenia minimalnego.

Inne nazwy:
  • Wellbutrin
Lek: Rozuwastatyna

Badanie ma 4 fazy:

Faza 1 (kontrola) — pacjenci otrzymają jednocześnie doustnie pojedynczą dawkę bupropionu 100 mg, montelukastu 10 mg i rosuwastatyny 5 mg (koktajl) (grupa kontrolna).

Faza 2 (hamowanie) – pojedyncza dawka doustna 600 mg efawirenzu (pobranie krwi po 30 minutach i 1 godzinie) zostanie podana z lekami koktajlowymi.

Faza 3 (leczenie efawirenzem w domu): Pacjenci będą przyjmować efawirenz w domu (600 mg/dobę przez 17 dni).

Faza 4 (Indukcja) - jest taka sama jak faza 2. Pobierane są próbki krwi (od 0 do 120 godzin) i moczu wydalanego w ciągu 48 godzin (Fazy 1, 2 i 4). Pobieranie krwi zostanie wykonane w fazie 3 dla pomiarów stężenia minimalnego.

Inne nazwy:
  • Crestor
Lek: Montelukast

Badanie ma 4 fazy:

Faza 1 (kontrola) — pacjenci otrzymają jednocześnie doustnie pojedynczą dawkę bupropionu 100 mg, montelukastu 10 mg i rosuwastatyny 5 mg (koktajl) (grupa kontrolna).

Faza 2 (hamowanie) – pojedyncza dawka doustna 600 mg efawirenzu (pobranie krwi po 30 minutach i 1 godzinie) zostanie podana z lekami koktajlowymi.

Faza 3 (leczenie efawirenzem w domu): Pacjenci będą przyjmować efawirenz w domu (600 mg/dobę przez 17 dni).

Faza 4 (Indukcja) - jest taka sama jak faza 2. Pobierane są próbki krwi (od 0 do 120 godzin) i moczu wydalanego w ciągu 48 godzin (Fazy 1, 2 i 4). Pobieranie krwi zostanie wykonane w fazie 3 dla pomiarów stężenia minimalnego.

Inne nazwy:
  • Pojedynczy

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Efawirenz AUC0-inf (dawka pojedyncza) i AUC0-24 (dawka wielokrotna)
Ramy czasowe: Farmakokinetyka pojedynczej dawki (PK) w porównaniu z dawkami wielokrotnymi (po 17 dniach leczenia wstępnego) Farmakokinetyka (łącznie 38 dni dla każdego pacjenta)
Po pobraniu próbek krew z fazy 2 i fazy 4 wykorzystano do oznaczenia ilościowego efawirenzu w osoczu. Połączenie stężenia efawirenzu (pobranie krwi w czasie od 0 do 120 godzin) wykorzystano do obliczenia pola powierzchni pod krzywą stężenia w osoczu w czasie (AUC0-inf dla dawki pojedynczej i AUC0-24 dla dawki wielokrotnej) efawirenzu.
Farmakokinetyka pojedynczej dawki (PK) w porównaniu z dawkami wielokrotnymi (po 17 dniach leczenia wstępnego) Farmakokinetyka (łącznie 38 dni dla każdego pacjenta)

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

Indiana University

Współpracownicy

National Institute of General Medical Sciences (NIGMS)

Śledczy

  • Główny śledczy: Zeruesenay Desta, PhD, +1 (317) 274-2823

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów

1 lipca 2013

Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)

1 maja 2016

Ukończenie studiów (Rzeczywisty)

31 maja 2016

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

26 lutego 2015

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

23 marca 2015

Pierwszy wysłany (Oszacować)

27 marca 2015

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)

11 października 2017

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

11 września 2017

Ostatnia weryfikacja

1 września 2017

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Słowa kluczowe

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • 1205008739
  • 5R01GM078501 (Grant/umowa NIH USA)

Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)

Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?

NIE

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Badania kliniczne na Efawirenz

Wyszukaj podobne próby

Sponsorzy i współpracownicy

Warunki medyczne

Interwencje lekowe

CROs by country

CROs in China

Warunki

Rzadkie choroby

Interwencje lekowe

Suplementy diety

Sponsor / Współpracownicy

Lokalizacje

Subskrybuj