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Genética CYP2B6 e Interações Medicamentosas em Voluntários Saudáveis

11 de setembro de 2017 atualizado por: Zeruesenay Desta, Indiana University

Influência da autoinibição/autoindução e variações genéticas do CYP2B6 na atividade do CYP2B6 e interações medicamentosas em voluntários saudáveis

A enzima CYP2B6 metaboliza um número crescente de drogas clinicamente importantes, como a droga anti-HIV efavirenz, mas sua atividade no fígado é altamente variável, o que pode levar à falha da terapia ou toxicidade e interações medicamentosas imprevisíveis. Fatores genéticos e diversos fatores não genéticos afetam a atividade do CYP2B6. O objetivo deste estudo é determinar o impacto da autoinibição/autoindução simultânea e da genética do CYP2B6 na atividade do CYP2B6, exposição ao efavirenz e interações medicamentosas mediadas pelo efavirenz. A farmacocinética e as interações medicamentosas serão determinadas em três ocasiões em um total de 60 voluntários saudáveis. Todo o estudo terá 4 fases. A) Fase 1 (controle de linha de base): usando substratos de sonda seletivos, as atividades de linha de base de CYP2B6 (bupropiona), CYP2C8 (montelucaste) e OATP1B1 (rosuvastatina) são determinadas. B) Fase 2 (inibição): são determinados o metabolismo e a farmacocinética de uma dose oral única de 600 mg de efavirenz) e as atividades de CYP2B6, CYP2C8 e OATP1B1 (inibição). C) Fase 3 (fase de tratamento): Após completar a fase 2, os indivíduos tomam 600 mg/dia de efavirenz em casa por 17 dias. C) Fase 4 (indução e inibição): No final da fase 3, serão determinados o metabolismo em estado estacionário e a farmacocinética do efavirenz e as atividades do CYP2B6, CYP2C8 e OATP1B1. O efavirenz serve como um substrato modelo, inibidor e indutor do CYP2B6 (e outras proteínas de distribuição de drogas). A 4-hidroxilação da bupropiona é uma sonda alternativa in vivo da atividade do CYP2B6 e será estudada aqui além do metabolismo e farmacocinética do efavirenz.

Visão geral do estudo

Status

Concluído

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

Cronograma de avaliação

FASE 1 (FASE DE CONTROLE)

Fase 1 (dia 1 ao dia 4): as atividades basais (controle) de CYP2B6, CYP2C8 e OATP1B1 serão medidas usando substratos de sonda seletivos. Os indivíduos elegíveis receberão simultaneamente uma dose única de 100 mg de bupropiona (CYP2B6), uma dose única de 10 mg de montelucaste (CYP2C8) e uma dose única de 5 mg de rosuvastatina (OATP1B1) por via oral com o estômago vazio pelo menos 10 dias antes da fase 2. Amostras frequentes de plasma serão coletadas por 72 horas e urina por 48 horas após a dosagem. A avaliação de segurança será feita nas primeiras 24 horas. A fase 1 é concluída após a última coleta de sangue no dia 4 (72 horas).

FASE 2 (FASE DE INIBIÇÃO)

Na fase 2 (dias 11 a 16), o metabolismo e a farmacocinética de uma dose oral única de 600 mg de efavirenz serão determinados juntamente com as atividades de CYP2B6, CYP2C8 e OATP1B1. Os indivíduos recebem uma dose oral única de 600 mg de efavirenz e amostras de sangue serão obtidas em 30 min e 1 hora. Imediatamente após a coleta de sangue de 1 hora, os três medicamentos sonda (10 mg de montelucaste, 100 mg de bupropiona e 5 mg de rosuvastatina) serão administrados simultaneamente. Amostras frequentes de plasma serão coletadas por 120 horas e urina por 48 horas após a administração de efavirenz. A avaliação de segurança será feita nas primeiras 24 horas. A fase 2 é concluída após a última coleta de sangue no dia 16 (120 horas). Nota: Os pontos de tempo adicionais (em comparação com a fase 1) são necessários devido à longa meia-vida de eliminação do efavirenz.

FASE 3 (FASE DE TRATAMENTO COM EFAVIRENZ).

Na fase 3 (dias 16 a 32), os indivíduos tomarão efavirenz (600 mg/dia) todas as noites durante 17 dias (Nota: a fase 3 começa quando o indivíduo toma a primeira dose naquela noite no dia 16). Antes de tomar a dose da noite, eles serão solicitados a retornar ao Indiana Clinical Research Center no dia 19, dia 22, dia 25, dia 28 e dia 31 para uma breve visita ambulatorial para verificação dos sinais vitais, coleta de amostra de sangue (~ 10 ml, aproximadamente 2 colheres de chá) e preencher o breve questionário de sintomas do sistema nervoso central (SNC). Eles serão lembrados de não tomar a dose noturna de efavirenz nesses dias até depois da coleta de sangue. Uma vez que o efavirenz tem uma meia-vida longa (~76 horas após dose única e ~50 no estado de equilíbrio), é necessário um total de 17 dias de tratamento com efavirenz para atingir as concentrações plasmáticas de efavirenz no estado de equilíbrio e a autoindução do metabolismo no estado de equilíbrio. Os indivíduos serão instruídos a tomar efavirenz na hora de dormir para minimizar os efeitos colaterais do sistema nervoso central induzidos pelo efavirenz. O reagendamento menor (±3 dias) das visitas fixas de internação/ambulatório do sujeito será permitido, incluindo o ajuste da quantidade de medicação do estudo (até 3 doses a menos ou até 3 doses a mais) a ser administrada antes da 4ª consulta de internação do sujeito.

FASE 4 (FASE DE INIBIÇÃO/INDUÇÃO)

Na fase 4 (dias 33 a 38), o metabolismo em estado estacionário e a farmacocinética do efavirenz serão determinados juntamente com as atividades de CYP2B6, CYP2C8 e OATP1B1. Os procedimentos descritos na fase 2 serão repetidos. No dia 38, será realizado um exame de saída que consiste na repetição de uma repetição dos exames laboratoriais de triagem, incluindo exames de sangue e urina. O diário de estudo será coletado. Frascos de medicamentos com sobras de comprimidos (se houver) serão devolvidos e os comprimidos restantes serão contados para fins de conformidade. A duração total do estudo será de 38 dias.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

70

Estágio

  • Fase 4

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Estados Unidos
    • Indiana
      • Indianapolis, Indiana, Estados Unidos, 46202
        • Indiana University School of Medicine

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

18 anos a 49 anos (Adulto)

Aceita Voluntários Saudáveis

Sim

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Tudo

Descrição

Um total de 60 voluntários saudáveis ​​do sexo feminino e masculino (18 a 49 anos) que atenderem a todos os critérios de inclusão e exclusão listados abaixo serão incluídos para participar deste estudo. Todos os sujeitos assinarão um consentimento informado por escrito aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB) antes da participação no estudo, após os sujeitos lerem e explicarem cuidadosamente o estudo a eles. Em seguida, os indivíduos em potencial serão submetidos a um exame de triagem pré-inscrição (no máximo seis semanas antes da inscrição no estudo) para quaisquer anormalidades médicas que incluirão históricos médicos, sinais vitais e eletrocardiografia, variáveis ​​demográficas e exames laboratoriais padrão de sangue e urina . A triagem será realizada no Indiana Clinical Research Center. Durante a triagem, será coletada uma amostra de sangue (15 ml) de cada sujeito para exames laboratoriais e urina para análises de urina. Um adicional de aproximadamente 10 ml será obtido de cada indivíduo para extrair o DNA genômico para fins de genotipagem.

CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

  • Participantes masculinos e femininos saudáveis ​​de 18 a 49 anos de idade dentro de 32% de seu peso corporal ideal
  • Indivíduos que concordam em abster-se de tomar quaisquer medicamentos prescritos, medicamentos sem receita, agentes hormonais e suplementos fitoterápicos, dietéticos e alternativos que possam interagir com o metabolismo desses medicamentos do estudo pelo menos 2 semanas antes do início do estudo e até a conclusão do estudo
  • Não fumante ou indivíduos dispostos a se abster de fumar ou usar tabaco ou maconha por pelo menos um mês antes e até a conclusão do estudo (todo o estudo dura aproximadamente 38 dias)

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

  • Estão abaixo do peso (menos de 114 lb) ou acima do peso (IMC maior que 32)
  • Tem histórico ou abuso atual de álcool ou drogas (mais de 4 bebidas alcoólicas por dia regularmente)
  • Tem histórico de intolerância, reações alérgicas (p. erupção cutânea) ou outras formas de hipersensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo (efavirenz, montelucaste, bupropiona e rosuvastatina)
  • Tem histórico ou condições de saúde significativas atuais, como coração, fígado ou rim
  • Tem histórico ou doença psiquiátrica atual, como depressão, ansiedade ou nervosismo, que pode ser exacerbada pela participação no estudo
  • Tem um histórico de tendências suicidas, incluindo tentativas de suicídio
  • Tem histórico ou distúrbios gastrointestinais atuais, como diarreia persistente ou má absorção, que interfeririam na absorção de medicamentos administrados por via oral
  • Tiver uma infecção grave na última semana antes da inscrição no estudo
  • Ter uma linha de base de leituras de eletrocardiograma anormais que possam colocar o paciente em maior risco, conforme decidido pelo médico do estudo (MD)
  • Ter doado sangue nos últimos dois meses
  • Ter resultados de sangue que não se enquadram em uma faixa saudável
  • Estão tomando regularmente substâncias que podem interferir no metabolismo dos medicamentos do estudo pelo corpo, incluindo medicamentos prescritos, suplementos fitoterápicos ou dietéticos, medicamentos alternativos ou agentes hormonais
  • São mulheres com um teste de urina de gravidez positivo obtido imediatamente antes de cada estudo
  • A mulher está amamentando
  • O potencial para engravidar é incapaz ou não quer praticar a abstinência ou usar duas formas não hormonais de controle de natalidade até a conclusão do estudo, que levará um total de 38 dias
  • Ter um estilo de vida que coloca os indivíduos em maior risco de contrair o HIV (por exemplo, abuso de drogas, consumo excessivo de álcool e múltiplos parceiros sexuais)
  • Tem um histórico ou infecção atual pelo HIV
  • Ter participação em um estudo de pesquisa ou uso de um medicamento experimental no último mês
  • São empregados ou são estudantes sob a supervisão de qualquer um dos investigadores deste estudo
  • Não posso afirmar um bom entendimento deste estudo, incluindo riscos e requisitos; são incapazes de seguir as regras deste estudo
  • Não pode comprometer o tempo solicitado para este estudo

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: N / D
  • Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: CYP2B6

Este é um estudo de coorte prospectivo aberto e de ordem fixa para determinar: a) a contribuição dos processos de autoindução/autoinibição do CYP2B6 para a atividade variável do CYP2B6 e exposição ao efavirenz; b) o impacto das variantes genéticas do CYP2B6 nesses processos; e c) interações medicamentosas que se seguem.

Medicamentos incluídos:

Efavirenz (600mg) - Os voluntários receberão em duas das três internações e também durante 17 dias em casa

Bupropiona (100mg), Montelucaste (10mg) e Rosuvastatina (5mg) - Esses medicamentos serão administrados em 3 ocasiões (no início de cada internação da Fase 1, 2 e 4).
Medicamento: Efavirenz

O estudo tem 4 fases:

Fase 1 (controle) - Os indivíduos receberão simultaneamente uma dose única de bupropiona 100 mg, montelucaste 10 mg e rosuvastatina 5 mg (coquetel) por via oral (controle).

Fase 2 (inibição) - uma dose oral única de 600 mg de efavirenz (coleta de sangue em 30 min e 1 hora) será administrada com o coquetel de drogas.

Fase 3 (tratamento em casa com efavirenz): Os indivíduos tomarão efavirenz em casa (600 mg/dia durante 17 dias).

Fase 4 (Indução) - é igual à fase 2. Amostras de sangue (0 a 120 horas) e urina eliminada em 48 horas (Fases 1, 2 e 4) são coletadas. As coletas de sangue serão feitas na fase 3 para medições de concentração mínima.

Outros nomes:
  • Sustiva
Medicamento: Bupropiona

O estudo tem 4 fases:

Fase 1 (controle) - Os indivíduos receberão simultaneamente uma dose única de bupropiona 100 mg, montelucaste 10 mg e rosuvastatina 5 mg (coquetel) por via oral (controle).

Fase 2 (inibição) - uma dose oral única de 600 mg de efavirenz (coleta de sangue em 30 min e 1 hora) será administrada com o coquetel de drogas.

Fase 3 (tratamento em casa com efavirenz): Os indivíduos tomarão efavirenz em casa (600 mg/dia durante 17 dias).

Fase 4 (Indução) - é igual à fase 2. Amostras de sangue (0 a 120 horas) e urina eliminada em 48 horas (Fases 1, 2 e 4) são coletadas. As coletas de sangue serão feitas na fase 3 para medições de concentração mínima.

Outros nomes:
  • Wellbutrin
Medicamento: Rosuvastatina

O estudo tem 4 fases:

Fase 1 (controle) - Os indivíduos receberão simultaneamente uma dose única de bupropiona 100 mg, montelucaste 10 mg e rosuvastatina 5 mg (coquetel) por via oral (controle).

Fase 2 (inibição) - uma dose oral única de 600 mg de efavirenz (coleta de sangue em 30 min e 1 hora) será administrada com o coquetel de drogas.

Fase 3 (tratamento em casa com efavirenz): Os indivíduos tomarão efavirenz em casa (600 mg/dia durante 17 dias).

Fase 4 (Indução) - é igual à fase 2. Amostras de sangue (0 a 120 horas) e urina eliminada em 48 horas (Fases 1, 2 e 4) são coletadas. As coletas de sangue serão feitas na fase 3 para medições de concentração mínima.

Outros nomes:
  • Crestor
Medicamento: Montelucaste

O estudo tem 4 fases:

Fase 1 (controle) - Os indivíduos receberão simultaneamente uma dose única de bupropiona 100 mg, montelucaste 10 mg e rosuvastatina 5 mg (coquetel) por via oral (controle).

Fase 2 (inibição) - uma dose oral única de 600 mg de efavirenz (coleta de sangue em 30 min e 1 hora) será administrada com o coquetel de drogas.

Fase 3 (tratamento em casa com efavirenz): Os indivíduos tomarão efavirenz em casa (600 mg/dia durante 17 dias).

Fase 4 (Indução) - é igual à fase 2. Amostras de sangue (0 a 120 horas) e urina eliminada em 48 horas (Fases 1, 2 e 4) são coletadas. As coletas de sangue serão feitas na fase 3 para medições de concentração mínima.

Outros nomes:
  • Singular

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Efavirenz AUC0-inf (dose única) e AUC0-24 (dose múltipla)
Prazo: Farmacocinética de dose única (PK) versus doses múltiplas (após 17 dias de pré-tratamento) PK (total de 38 dias para cada indivíduo)
Após a coleta das amostras, o sangue da fase 2 e da fase 4 foi utilizado para realizar a quantificação de Efavirenz no plasma. O composto da concentração de efavirenz (coleta de sangue entre 0 e 120 horas) foi usado para calcular a área sob a curva de tempo de concentração plasmática (AUC0-inf para dose única e AUC0-24 para dose múltipla) de efavirenz.
Farmacocinética de dose única (PK) versus doses múltiplas (após 17 dias de pré-tratamento) PK (total de 38 dias para cada indivíduo)

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

Indiana University

Colaboradores

National Institute of General Medical Sciences (NIGMS)

Investigadores

  • Investigador principal: Zeruesenay Desta, PhD, +1 (317) 274-2823

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo

1 de julho de 2013

Conclusão Primária (Real)

1 de maio de 2016

Conclusão do estudo (Real)

31 de maio de 2016

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

26 de fevereiro de 2015

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

23 de março de 2015

Primeira postagem (Estimativa)

27 de março de 2015

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

11 de outubro de 2017

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

11 de setembro de 2017

Última verificação

1 de setembro de 2017

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • 1205008739
  • 5R01GM078501 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)

Plano para dados de participantes individuais (IPD)

Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?

NÃO

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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