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건강한 지원자의 CYP2B6 유전학 및 약물 상호작용

2017년 9월 11일 업데이트: Zeruesenay Desta, Indiana University

건강한 지원자의 CYP2B6 활성 및 약물 상호작용에 대한 자가억제/자가유도 및 CYP2B6 유전자 변이의 영향

CYP2B6 효소는 항HIV 약물인 에파비렌즈(efavirenz)와 같이 점점 더 많은 임상적으로 중요한 약물을 대사하지만 간에서의 활성은 매우 가변적이어서 치료 실패 또는 독성 및 예측할 수 없는 약물 상호작용을 유발할 수 있습니다. 유전적 요인과 몇 가지 비유전적 요인이 CYP2B6의 활동에 영향을 미칩니다. 이 연구의 목표는 CYP2B6 활성, 에파비렌즈 노출 및 에파비렌즈 매개 약물 상호작용에 대한 동시 자가억제/자가유도 및 CYP2B6 유전학의 영향을 결정하는 것입니다. 약동학 및 약물 상호작용은 총 60명의 건강한 지원자에서 3회에 걸쳐 결정됩니다. 전체 연구에는 4단계가 있습니다. A) 1상(기준선 대조군): 선택적 프로브 기질을 사용하여 CYP2B6(부프로피온), CYP2C8(몬텔루카스트) 및 OATP1B1(로수바스타틴)의 기준선 활성을 결정합니다. B) 2상(억제): 에파비렌즈 600mg 단일 경구 투여량의 대사 및 약동학 및 CYP2B6, CYP2C8 및 OATP1B1(억제)의 활성을 결정합니다. C) 3상(치료기): 2상 완료 후 피험자는 17일 동안 집에서 에파비렌즈 600mg/일을 복용한다. C) 4상(유도 및 억제): 3상 종료 시 에파비렌즈의 정상 상태 대사 및 약동학 및 CYP2B6, CYP2C8 및 OATP1B1의 활성이 결정됩니다. Efavirenz는 CYP2B6(및 기타 약물 처리 단백질)의 모델 기질, 억제제 및 유도제 역할을 합니다. 부프로피온 4-하이드록실화는 CYP2B6 활성의 대체 생체내 탐침이며 여기에서 에파비렌즈의 대사 및 약동학에 추가하여 연구될 것입니다.

연구 개요

상태

완전한

정황

개입 / 치료

상세 설명

평가 일정

1단계(제어 단계)

1상(1일~4일): CYP2B6, CYP2C8 및 OATP1B1의 기준선(대조군) 활동은 선택적 프로브 기질을 사용하여 측정됩니다. 적격 대상자는 임상 2상 최소 10일 전에 공복에 부프로피온(CYP2B6) 1회 100mg, 몬테루카스트(CYP2C8) 10mg 1회, 로수바스타틴(OATP1B1) 5mg 1회를 동시에 경구 투여받게 된다. 빈번한 혈장 샘플은 투약 후 72시간 동안, 소변은 48시간 동안 수집됩니다. 처음 24시간 동안 안전성 평가가 이루어집니다. 1단계는 4일(72시간)의 마지막 채혈 후 완료됩니다.

2단계(억제 단계)

2상(11~16일)에서는 CYP2B6, CYP2C8 및 OATP1B1의 활성과 함께 에파비렌즈 600mg 경구 투여량의 대사 및 약동학이 결정될 예정이다. 피험자는 에파비렌즈 600mg을 단일 경구 투여하고 30분 및 1시간에 혈액 샘플을 채취합니다. 1시간 채혈 직후 3가지 탐침약물(몬텔루카스트 10mg, 부프로피온 100mg, 로수바스타틴 5mg)을 동시에 투여한다. 에파비렌즈 투여 후 빈번한 혈장 샘플은 120시간 동안, 소변은 48시간 동안 수집됩니다. 처음 24시간 동안 안전성 평가가 이루어집니다. 2단계는 16일(120시간)의 마지막 채혈 후 완료됩니다. 참고: 에파비렌즈의 제거 반감기가 길기 때문에 추가 시점(1상에 비해)이 필요합니다.

3단계(EFAVIRENZ 치료 단계).

3상(16~32일)에서 피험자는 17일 동안 매일 저녁 에파비렌즈(600mg/일)를 복용합니다(참고: 3상은 피험자가 16일 저녁에 첫 번째 용량을 복용할 때 시작됨). 저녁 복용 전, 19일, 22일, 25일, 28일, 31일에 인디애나 임상 연구 센터로 돌아와 바이탈 사인 확인, 혈액 샘플 채취(~ 10ml, 약 2티스푼), 간단한 중추신경계(CNS) 증상 설문지를 작성합니다. 그들은 혈액 채취가 끝날 때까지 요일에 저녁 용량의 에파비렌즈를 복용하지 않도록 상기시킬 것입니다. 에파비렌즈는 반감기가 길기 때문에(1회 투여 후 ~76시간, 정상 상태에서 ~50시간), 에파비렌즈의 정상 상태 혈장 농도 및 정상 상태 대사 자동 유도를 달성하려면 총 17일의 에파비렌즈 치료가 필요합니다. 에파비렌즈에 의한 중추신경 부작용을 최소화하기 위해 피험자는 취침 시간에 에파비렌즈를 복용하도록 지시받을 것입니다. 피험자의 4차 입원 방문 전에 제공되는 연구 약물의 양(최대 3회 이하 또는 최대 3회 이상)을 조정하는 것을 포함하여 대상자의 고정 입원환자/외래환자 방문 일정을 약간 변경(±3일)할 수 있습니다.

4단계(억제/유도 단계)

4상(33~38일)에서는 CYP2B6, CYP2C8 및 OATP1B1의 활성에 따라 에파비렌즈의 정상 상태 대사 및 약동학이 결정될 예정이다. 2단계에서 설명한 절차가 반복됩니다. 38일에는 혈액 및 소변 검사를 포함한 선별 실험실 검사의 반복으로 구성된 출구 검사가 수행됩니다. 학습 일지가 수집됩니다. 남은 알약이 있는 약병(있는 경우)은 반환되며 남은 알약은 준수 목적으로 계산됩니다. 총 연구 기간은 38일입니다.

연구 유형

중재적

등록 (실제)

70

단계

  • 4단계

연락처 및 위치

이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.

연구 장소

  • 미국
    • Indiana
      • Indianapolis, Indiana, 미국, 46202
        • Indiana University School of Medicine

참여기준

연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.

자격 기준

공부할 수 있는 나이

18년 (성인)

건강한 자원 봉사자를 받아들입니다

예

연구 대상 성별

모두

설명

아래 나열된 모든 포함 및 제외 기준을 충족하는 총 60명의 건강한 여성 및 남성 지원자(18~49세)가 이 연구에 참여하도록 등록됩니다. 모든 피험자는 피험자가 연구에 대해 읽고 주의 깊게 설명한 후 연구에 참여하기 전에 IRB(Institutional Review Board) 승인 서면 동의서에 서명합니다. 그런 다음 잠재적 피험자는 병력, 활력 징후 및 심전도, 인구 통계학적 변수, 표준 실험실 혈액 및 소변 검사를 포함하는 모든 의학적 이상에 대해 사전 등록 선별 검사(연구 등록 전 최대 6주)를 받게 됩니다. . 심사는 인디애나 임상 연구 센터에서 수행됩니다. 스크리닝 동안 실험실 테스트를 위해 각 피험자로부터 혈액 샘플(15ml)을 수집하고 소변 분석을 위해 소변을 수집합니다. 유전자형 분석을 위해 게놈 DNA를 추출하기 위해 각 피험자로부터 약 10ml를 추가로 얻습니다.

포함 기준:

  • 이상적인 체중의 32% 이내인 18~49세의 건강한 남녀 참가자
  • 연구 시작 최소 2주 전에 해당 연구 약물의 대사와 상호 작용할 수 있는 처방약, 일반 의약품, 호르몬제 및 약초, 식이 및 대체 보조제 복용을 자제하는 데 동의하는 개인 그리고 공부가 끝날 때까지
  • 비흡연자 또는 연구 완료 전과 완료까지 최소 1개월 동안 흡연이나 담배 또는 마리화나 사용을 자제하려는 개인(전체 연구는 약 38일 동안 지속됨)

제외 기준:

  • 저체중(114파운드 미만) 또는 과체중(BMI 32 이상)
  • 과거 또는 현재 알코올 또는 약물 남용(정기적으로 하루에 4잔 이상의 알코올 음료)이 있는 경우
  • 과민증, 알레르기 반응(예: 발진) 또는 임의의 연구 약물(에파비렌즈, 몬테루카스트, 부프로피온 및 로수바스타틴)에 대한 다른 형태의 과민성
  • 심장, 간 또는 신장과 같은 병력이 있거나 현재 심각한 건강 상태가 있는 경우
  • 연구 참여로 인해 악화될 수 있는 우울증, 불안 또는 초조함과 같은 병력 또는 현재 정신 질환이 있는 자
  • 자살 시도를 포함한 자살 충동의 역사가 있습니다.
  • 경구 투여 약물의 흡수를 방해하는 지속적인 설사 또는 흡수 장애와 같은 과거력이 있거나 현재 위장 장애가 있는 자
  • 연구 등록 전 마지막 주 내에 심각한 감염이 있는 경우
  • 연구 의사(MD)가 결정한 대로 환자를 더 높은 위험에 처하게 할 수 있는 비정상인 기준선 EKG 판독값이 있어야 합니다.
  • 최근 2개월 이내 헌혈
  • 건강한 범위에 속하지 않는 혈액 결과가 있는 경우
  • 처방약, 일반의약품, 약초 또는 식이 보조제, 대체 약물 또는 호르몬제를 포함하여 신체의 연구 약물 대사를 방해할 수 있는 물질을 정기적으로 복용하고 있습니다.
  • 각 연구 직전에 얻은 양성 임신 소변 검사를 가진 여성
  • 여성 모유 수유
  • 총 38일이 소요되는 연구가 완료될 때까지 금욕을 실천하거나 두 가지 비호르몬 형태의 피임법을 사용할 수 없는 가임 가능성이 있습니까?
  • 피험자를 HIV에 걸릴 위험이 더 높은 생활 방식(예: 약물 남용, 과도한 음주, 여러 명의 성 파트너를 갖는 것)
  • 병력이 있거나 현재 HIV 감염이 있는 경우
  • 지난 1개월 동안 연구 연구에 참여했거나 연구용 약물을 사용했습니다.
  • 이 연구 조사관의 감독하에 고용되었거나 학생입니다.
  • 위험 및 요구 사항을 포함하여 이 연구에 대한 충분한 이해를 진술할 수 없습니다. 이 연구의 규칙을 따를 수 없습니다
  • 이 연구에 요청된 시간을 커밋할 수 없습니다.

공부 계획

이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.

연구는 어떻게 설계됩니까?

디자인 세부사항

  • 주 목적: 치료
  • 할당: 해당 없음
  • 중재 모델: 단일 그룹 할당
  • 마스킹: 없음(오픈 라벨)

무기와 개입

참가자 그룹 / 팔
개입 / 치료
실험적: CYP2B6

이것은 다음을 결정하기 위한 고정 순서 오픈 라벨 전향적 코호트 연구입니다. b) 이러한 과정에 대한 CYP2B6 유전자 변이의 영향; 및 c) 뒤따르는 약물 상호작용.

포함된 약물:

Efavirenz(600mg) - 자원봉사자는 3번의 입원 환자 방문 중 2번과 집에서 17일 동안 그것을 받을 것입니다.

부프로피온(100mg), 몬텔루카스트(10mg), 로수바스타틴(5mg) - 이 약은 3회(1상, 2상, 4상의 각 입원 방문 시) 투여됩니다.
의약품: 에파비렌즈

이 연구에는 4단계가 있습니다.

1상(대조군) - 피험자는 단일 용량의 부프로피온 100mg, 몬테루카스트 10mg 및 로수바스타틴 5mg(칵테일)을 입으로 동시에 투여받습니다(대조군).

2상(억제) - 칵테일 약물과 함께 에파비렌즈 600mg 단일 경구 투여(30분 및 1시간 채혈)가 투여됩니다.

3상(에파비렌즈를 사용한 가정 치료): 피험자는 집에서 에파비렌즈를 복용합니다(17일 동안 600mg/일).

4단계(유도) - 2단계와 동일합니다. 혈액 샘플(0 ~ 120시간)과 48시간 동안 배출된 소변(1, 2, 4단계)을 수집합니다. 최저 농도 측정을 위해 혈액 채취가 3단계에서 이루어집니다.

다른 이름들:
  • 수스티바
의약품: 부프로피온

이 연구에는 4단계가 있습니다.

1상(대조군) - 피험자는 단일 용량의 부프로피온 100mg, 몬테루카스트 10mg 및 로수바스타틴 5mg(칵테일)을 입으로 동시에 투여받습니다(대조군).

2상(억제) - 칵테일 약물과 함께 에파비렌즈 600mg 단일 경구 투여(30분 및 1시간 채혈)가 투여됩니다.

3상(에파비렌즈를 사용한 가정 치료): 피험자는 집에서 에파비렌즈를 복용합니다(17일 동안 600mg/일).

4단계(유도) - 2단계와 동일합니다. 혈액 샘플(0 ~ 120시간)과 48시간 동안 배출된 소변(1, 2, 4단계)을 수집합니다. 최저 농도 측정을 위해 혈액 채취가 3단계에서 이루어집니다.

다른 이름들:
  • 웰부트린
의약품: 로수바스타틴

이 연구에는 4단계가 있습니다.

1상(대조군) - 피험자는 단일 용량의 부프로피온 100mg, 몬테루카스트 10mg 및 로수바스타틴 5mg(칵테일)을 입으로 동시에 투여받습니다(대조군).

2상(억제) - 칵테일 약물과 함께 에파비렌즈 600mg 단일 경구 투여(30분 및 1시간 채혈)가 투여됩니다.

3상(에파비렌즈를 사용한 가정 치료): 피험자는 집에서 에파비렌즈를 복용합니다(17일 동안 600mg/일).

4단계(유도) - 2단계와 동일합니다. 혈액 샘플(0 ~ 120시간)과 48시간 동안 배출된 소변(1, 2, 4단계)을 수집합니다. 최저 농도 측정을 위해 혈액 채취가 3단계에서 이루어집니다.

다른 이름들:
  • 크레스토
의약품: 몬테루카스트

이 연구에는 4단계가 있습니다.

1상(대조군) - 피험자는 단일 용량의 부프로피온 100mg, 몬테루카스트 10mg 및 로수바스타틴 5mg(칵테일)을 입으로 동시에 투여받습니다(대조군).

2상(억제) - 칵테일 약물과 함께 에파비렌즈 600mg 단일 경구 투여(30분 및 1시간 채혈)가 투여됩니다.

3상(에파비렌즈를 사용한 가정 치료): 피험자는 집에서 에파비렌즈를 복용합니다(17일 동안 600mg/일).

4단계(유도) - 2단계와 동일합니다. 혈액 샘플(0 ~ 120시간)과 48시간 동안 배출된 소변(1, 2, 4단계)을 수집합니다. 최저 농도 측정을 위해 혈액 채취가 3단계에서 이루어집니다.

다른 이름들:
  • 싱귤레어

연구는 무엇을 측정합니까?

주요 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
Efavirenz AUC0-inf(1회 투여) 및 AUC0-24(다회 투여)
기간: 단일 용량 약동학(PK) 대 다중 용량(전처리 17일 후) PK(각 피험자에 대해 총 38일)
샘플 수집 후, 2상 및 4상 혈액을 사용하여 혈장 내 Efavirenz 정량을 수행했습니다. 에파비렌즈 농도(0~120시간 사이의 혈액 수집)의 합성을 사용하여 에파비렌즈의 혈장 농도 시간 곡선(단일 용량의 경우 AUC0-inf 및 다중 용량의 경우 AUC0-24) 아래 면적을 계산했습니다.
단일 용량 약동학(PK) 대 다중 용량(전처리 17일 후) PK(각 피험자에 대해 총 38일)

공동 작업자 및 조사자

여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.

스폰서

Indiana University

협력자

National Institute of General Medical Sciences (NIGMS)

수사관

  • 수석 연구원: Zeruesenay Desta, PhD, +1 (317) 274-2823

연구 기록 날짜

이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.

연구 주요 날짜

연구 시작

2013년 7월 1일

기본 완료 (실제)

2016년 5월 1일

연구 완료 (실제)

2016년 5월 31일

연구 등록 날짜

최초 제출

2015년 2월 26일

QC 기준을 충족하는 최초 제출

2015년 3월 23일

처음 게시됨 (추정)

2015년 3월 27일

연구 기록 업데이트

마지막 업데이트 게시됨 (실제)

2017년 10월 11일

QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출

2017년 9월 11일

마지막으로 확인됨

2017년 9월 1일

추가 정보

이 연구와 관련된 용어

키워드

추가 관련 MeSH 약관

기타 연구 ID 번호

  • 1205008739
  • 5R01GM078501 (미국 NIH 보조금/계약)

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아니요

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