Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Генетика CYP2B6 и лекарственные взаимодействия у здоровых добровольцев

11 сентября 2017 г. обновлено: Zeruesenay Desta, Indiana University

Влияние аутоингибирования/аутоиндукции и генетических вариаций CYP2B6 на активность CYP2B6 и лекарственные взаимодействия у здоровых добровольцев

Фермент CYP2B6 метаболизирует растущее число клинически важных препаратов, таких как эфавиренз, но его активность в печени сильно варьирует, что может привести к неэффективности терапии или токсичности и непредсказуемым лекарственным взаимодействиям. Генетические и некоторые негенетические факторы влияют на активность CYP2B6. Целью данного исследования является определение влияния одновременного аутоингибирования/самоиндукции и генетики CYP2B6 на активность CYP2B6, экспозицию эфавиренза и опосредованные эфавирензом лекарственные взаимодействия. Фармакокинетика и лекарственные взаимодействия будут определяться трижды на 60 здоровых добровольцах. Все исследование будет состоять из 4 этапов. А) Фаза 1 (базовый контроль): с использованием субстратов селективных зондов определяют базовые активности CYP2B6 (бупропион), CYP2C8 (монтелукаст) и OATP1B1 (розувастатин). Б) Фаза 2 (ингибирование): определяют метаболизм и фармакокинетику однократной пероральной дозы 600 мг эфавиренца и активности CYP2B6, CYP2C8 и OATP1B1 (ингибирование). C) Фаза 3 (фаза лечения): после завершения фазы 2 субъекты принимают дома эфавиренц в дозе 600 мг/сут в течение 17 дней. C) Фаза 4 (индукция и ингибирование): в конце фазы 3 будут определяться равновесный метаболизм и фармакокинетика эфавиренца, а также активность CYP2B6, CYP2C8 и OATP1B1. Эфавиренз служит модельным субстратом, ингибитором и индуктором CYP2B6 (и других белков, расщепляющих лекарственные средства). 4-гидроксилирование бупропиона является альтернативным исследованием активности CYP2B6 in vivo и будет изучаться здесь в дополнение к метаболизму и фармакокинетике эфавиренца.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

График оценки

ФАЗА 1 (ФАЗА КОНТРОЛЯ)

Фаза 1 (день 1-4): базовая (контрольная) активность CYP2B6, CYP2C8 и OATP1B1 будет измеряться с использованием субстратов для селективных зондов. Подходящие субъекты будут получать одновременно разовую дозу 100 мг бупропиона (CYP2B6), разовую дозу монтелукаста 10 мг (CYP2C8) и разовую дозу розувастатина 5 мг (OATP1B1) перорально натощак вместе по крайней мере за 10 дней до фазы 2. Частые образцы плазмы будут собираться в течение 72 часов, а моча - в течение 48 часов после введения дозы. Оценка безопасности будет проводиться в течение первых 24 часов. Фаза 1 завершается после последнего забора крови на 4-й день (72 часа).

ФАЗА 2 (ФАЗА ИНГИБИРОВАНИЯ)

В фазе 2 (с 11 по 16 дни) будут определяться метаболизм и фармакокинетика однократной пероральной дозы 600 мг эфавиренца, а также активность CYP2B6, CYP2C8 и OATP1B1. Субъекты получают однократную пероральную дозу 600 мг эфавиренца, и образцы крови будут получены через 30 минут и 1 час. Сразу же после 1-часового забора крови одновременно будут вводиться три пробных препарата (монтелукаст 10 мг, бупропион 100 мг и розувастатин 5 мг). Частые образцы плазмы будут собираться в течение 120 часов, а моча – в течение 48 часов после приема эфавиренца. Оценка безопасности будет проводиться в течение первых 24 часов. Фаза 2 завершается после последнего забора крови на 16-й день (120 часов). Примечание. Дополнительные временные точки (по сравнению с фазой 1) необходимы из-за длительного периода полувыведения эфавиренца.

ЭТАП 3 (ЭТАП ЛЕЧЕНИЯ ИФАВИРЕНЗОМ).

На этапе 3 (с 16 по 32 день) субъекты будут принимать эфавиренз (600 мг/день) каждый вечер в течение 17 дней (Примечание. Фаза 3 начинается, когда субъект принимает первую дозу в тот же вечер на 16-й день). Перед приемом вечерней дозы им будет предложено вернуться в Центр клинических исследований Индианы на 19-й, 22-й, 25-й, 28-й и 31-й день для краткого амбулаторного визита для проверки показателей жизнедеятельности, взятия образца крови (~ 10 мл, примерно 2 чайные ложки) и заполнить краткий вопросник по симптомам со стороны центральной нервной системы (ЦНС). Им напомнят не принимать вечернюю дозу эфавиренца в эти дни до проведения забора крови. Поскольку эфавиренз имеет длительный период полувыведения (~76 часов после однократного приема и ~50 часов в равновесном состоянии), в общей сложности требуется 17 дней лечения эфавирензом для достижения равновесных концентраций эфавиренца в плазме и устойчивой аутоиндукции метаболизма. Субъекты будут проинструктированы принимать эфавиренз перед сном, чтобы свести к минимуму вызванные эфавирензом побочные эффекты центральной нервной системы. Допускается незначительное изменение графика (±3 дня) фиксированных стационарных/амбулаторных визитов субъекта, включая корректировку количества исследуемого препарата (до 3 доз меньше или до 3 доз больше), которое должно быть введено до 4-го стационарного визита субъекта.

ФАЗА 4 (ФАЗА ИНГИБИРОВАНИЯ/ИНДУКЦИИ)

В фазе 4 (дни 33-38) равновесный метаболизм и фармакокинетика эфавиренца будут определяться активностью CYP2B6, CYP2C8 и OATP1B1. Процедуры, описанные в фазе 2, будут повторяться. На 38-й день будет проведен выездной экзамен, состоящий из повторения повторения скрининговых лабораторных анализов, включая анализы крови и мочи. Дневник исследования будет собран. Бутылочки с лекарствами с оставшимися таблетками (если таковые имеются) будут возвращены, а оставшиеся таблетки будут подсчитаны для соблюдения требований. Общая продолжительность исследования составит 38 дней.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

70

Фаза

  • Фаза 4

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 18 лет до 49 лет (Взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Да

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

В общей сложности 60 здоровых добровольцев женского и мужского пола (в возрасте от 18 до 49 лет), которые соответствуют всем критериям включения и исключения, перечисленным ниже, будут зачислены для участия в этом исследовании. Все субъекты подпишут утвержденное Институциональным контрольным советом (IRB) письменное информированное согласие до участия в исследовании после того, как субъекты прочитают и подробно объяснят им исследование. Затем потенциальные субъекты пройдут предварительный скрининговый осмотр (максимум за шесть недель до включения в исследование) на наличие любых медицинских аномалий, который будет включать историю болезни, показатели жизнедеятельности и электрокардиографию, демографические переменные и стандартные лабораторные анализы крови и мочи. . Скрининг будет проводиться в Центре клинических исследований Индианы. Во время скрининга у каждого субъекта будет взят образец крови (15 мл) для лабораторных исследований и моча для анализа мочи. Дополнительно ∼10 мл будет получено от каждого субъекта для извлечения геномной ДНК для целей генотипирования.

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

  • Здоровые участники мужского и женского пола в возрасте от 18 до 49 лет с массой тела в пределах 32% от их идеальной массы тела.
  • Лица, которые соглашаются воздерживаться от приема каких-либо рецептурных и безрецептурных лекарств, гормональных средств, а также травяных, диетических и альтернативных добавок, которые могут взаимодействовать с метаболизмом этих исследуемых препаратов, по крайней мере за 2 недели до начала исследования. и до окончания учебы
  • Некурящие или лица, желающие воздержаться от курения или употребления табака или марихуаны в течение как минимум одного месяца до и до завершения исследования (все исследование длится примерно 38 дней)

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

  • У вас недостаточный вес (менее 114 фунтов) или избыточный вес (ИМТ больше 32).
  • Иметь историю или злоупотребление алкоголем или наркотиками (более 4 алкогольных напитков в день на регулярной основе)
  • Имейте в анамнезе непереносимость, аллергические реакции (например, сыпь) или другие формы гиперчувствительности к любому из исследуемых препаратов (эфавиренц, монтелукаст, бупропион и розувастатин)
  • Имейте историю или текущие серьезные проблемы со здоровьем, такие как сердце, печень или почки
  • Наличие в анамнезе или текущего психиатрического заболевания, такого как депрессия, тревога или нервозность, которые могут усугубляться участием в исследовании.
  • Иметь историю суицидальных наклонностей, включая попытки самоубийства
  • Наличие в анамнезе или текущих желудочно-кишечных расстройств, таких как постоянная диарея или мальабсорбция, которые могут препятствовать всасыванию перорально принимаемых препаратов.
  • Иметь серьезную инфекцию в течение последней недели перед включением в исследование
  • Иметь исходные показатели ЭКГ, которые являются аномальными, что может подвергнуть пациента более высокому риску, по решению врача-исследователя (MD).
  • Сдавали кровь в течение последних двух месяцев
  • Иметь результаты крови, которые не попадают в здоровый диапазон
  • Принимаете на регулярной основе вещества, которые могут мешать метаболизму исследуемых лекарств в организме, включая лекарства, отпускаемые по рецепту, без рецепта, травяные или пищевые добавки, альтернативные лекарства или гормональные препараты.
  • Женщины с положительным тестом мочи на беременность, полученным непосредственно перед каждым исследованием
  • Кормящие грудью женщины
  • Являются ли детородные потенциальные способными или не желающими практиковать воздержание или использовать две негормональные формы контроля над рождаемостью до завершения исследования, которое займет в общей сложности 38 дней
  • Вести образ жизни, который подвергает субъектов более высокому риску заражения ВИЧ (например, злоупотребление наркотиками, чрезмерное употребление алкоголя и наличие нескольких половых партнеров)
  • Наличие в анамнезе или текущей ВИЧ-инфекции
  • Участие в научном исследовании или использование исследуемого препарата в течение последнего месяца
  • Работают или учатся под руководством любого из исследователей этого исследования
  • Не могу заявить о хорошем понимании этого исследования, включая риски и требования; не могут следовать правилам этого исследования
  • Невозможно выделить время, запрошенное для этого исследования

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: CYP2B6

Это открытое проспективное когортное исследование с фиксированным порядком для определения: а) вклада процессов аутоингибирования/самоиндукции CYP2B6 в переменную активность CYP2B6 и экспозицию эфавиренза; б) влияние на эти процессы генетических вариантов CYP2B6; и c) последующие лекарственные взаимодействия.

Включенные препараты:

Эфавиренз (600 мг) - добровольцы будут получать его за два из трех стационарных визитов, а также в течение 17 дней дома.

Бупропион (100 мг), монтелукаст (10 мг) и розувастатин (5 мг) — эти препараты будут вводиться 3 раза (в начале каждого визита в стационар Фазы 1, 2 и 4).
Лекарство: Эфавиренц

Исследование имеет 4 этапа:

Фаза 1 (контроль) - Субъекты будут получать одновременно разовую дозу бупропиона 100 мг, монтелукаста 10 мг и розувастатина 5 мг (коктейль) перорально (контроль).

Фаза 2 (ингибирование) - однократная пероральная доза эфавиренца 600 мг (забор крови через 30 минут и 1 час) будет вводиться вместе с лекарственными препаратами.

Фаза 3 (лечение эфавиренцем в домашних условиях): Субъекты будут принимать эфавиренз дома (600 мг/день в течение 17 дней).

Фаза 4 (индукция) - аналогична фазе 2. Собираются образцы крови (от 0 до 120 часов) и мочи, выделенной в течение 48 часов (этапы 1, 2 и 4). Забор крови будет производиться на этапе 3 для измерения минимальной концентрации.

Другие имена:
  • Сустива
Лекарство: Бупропион

Исследование имеет 4 этапа:

Фаза 1 (контроль) - Субъекты будут получать одновременно разовую дозу бупропиона 100 мг, монтелукаста 10 мг и розувастатина 5 мг (коктейль) перорально (контроль).

Фаза 2 (ингибирование) - однократная пероральная доза эфавиренца 600 мг (забор крови через 30 минут и 1 час) будет вводиться вместе с лекарственными препаратами.

Фаза 3 (лечение эфавиренцем в домашних условиях): Субъекты будут принимать эфавиренз дома (600 мг/день в течение 17 дней).

Фаза 4 (индукция) - аналогична фазе 2. Собираются образцы крови (от 0 до 120 часов) и мочи, выделенной в течение 48 часов (этапы 1, 2 и 4). Забор крови будет производиться на этапе 3 для измерения минимальной концентрации.

Другие имена:
  • Веллбутрин
Лекарство: Розувастатин

Исследование имеет 4 этапа:

Фаза 1 (контроль) - Субъекты будут получать одновременно разовую дозу бупропиона 100 мг, монтелукаста 10 мг и розувастатина 5 мг (коктейль) перорально (контроль).

Фаза 2 (ингибирование) - однократная пероральная доза эфавиренца 600 мг (забор крови через 30 минут и 1 час) будет вводиться вместе с лекарственными препаратами.

Фаза 3 (лечение эфавиренцем в домашних условиях): Субъекты будут принимать эфавиренз дома (600 мг/день в течение 17 дней).

Фаза 4 (индукция) - аналогична фазе 2. Собираются образцы крови (от 0 до 120 часов) и мочи, выделенной в течение 48 часов (этапы 1, 2 и 4). Забор крови будет производиться на этапе 3 для измерения минимальной концентрации.

Другие имена:
  • Крестор
Лекарство: Монтелукаст

Исследование имеет 4 этапа:

Фаза 1 (контроль) - Субъекты будут получать одновременно разовую дозу бупропиона 100 мг, монтелукаста 10 мг и розувастатина 5 мг (коктейль) перорально (контроль).

Фаза 2 (ингибирование) - однократная пероральная доза эфавиренца 600 мг (забор крови через 30 минут и 1 час) будет вводиться вместе с лекарственными препаратами.

Фаза 3 (лечение эфавиренцем в домашних условиях): Субъекты будут принимать эфавиренз дома (600 мг/день в течение 17 дней).

Фаза 4 (индукция) - аналогична фазе 2. Собираются образцы крови (от 0 до 120 часов) и мочи, выделенной в течение 48 часов (этапы 1, 2 и 4). Забор крови будет производиться на этапе 3 для измерения минимальной концентрации.

Другие имена:
  • Сингуляр

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Эфавиренц AUC0-inf (однократная доза) и AUC0-24 (многократная доза)
Временное ограничение: Фармакокинетика однократной дозы (ФК) по сравнению с многократными дозами (после 17 дней предварительного лечения) ФК (всего 38 дней для каждого субъекта)
После сбора образцов кровь из фазы 2 и фазы 4 использовали для количественного определения эфавиренца в плазме. Композитную концентрацию эфавиренца (сбор крови между 0 и 120 часами) использовали для расчета площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC0-inf для однократной дозы и AUC0-24 для многократной дозы) эфавиренца.
Фармакокинетика однократной дозы (ФК) по сравнению с многократными дозами (после 17 дней предварительного лечения) ФК (всего 38 дней для каждого субъекта)

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Indiana University

Соавторы

National Institute of General Medical Sciences (NIGMS)

Следователи

  • Главный следователь: Zeruesenay Desta, PhD, +1 (317) 274-2823

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования

1 июля 2013 г.

Первичное завершение (Действительный)

1 мая 2016 г.

Завершение исследования (Действительный)

31 мая 2016 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

26 февраля 2015 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

23 марта 2015 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

27 марта 2015 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

11 октября 2017 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

11 сентября 2017 г.

Последняя проверка

1 сентября 2017 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 1205008739
  • 5R01GM078501 (Грант/контракт NIH США)

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Клинические исследования Здоровый

Искать похожие исследования

Спонсоры и соавторы

Заболевания

Медикаментозные вмешательства

CROs by country

CROs in Zimbabwe

Заболевания

Редкие заболевания

Медикаментозные вмешательства

Пищевые добавки

Спонсор / Соавторы

Места

Подписаться