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健康志愿者的 CYP2B6 遗传学和药物相互作用

2017年9月11日 更新者：Zeruesenay Desta、Indiana University

自抑制/自诱导和 CYP2B6 遗传变异对健康志愿者 CYP2B6 活性和药物相互作用的影响

CYP2B6 酶代谢越来越多的临床重要药物，例如抗 HIV 药物依非韦伦，但其在肝脏中的活性高度可变，这可能导致治疗失败或毒性和不可预测的药物相互作用。 遗传因素和一些非遗传因素影响 CYP2B6 的活性。 本研究的目的是确定同时自抑制/自诱导和 CYP2B6 遗传学对 CYP2B6 活性、依非韦伦暴露和依非韦伦介导的药物相互作用的影响。 药代动力学和药物相互作用将在总共 60 名健康志愿者中分三次确定。 整个研究将分为4个阶段。 A) 第 1 阶段（基线控制）：使用选择性探针底物，确定 CYP2B6（安非他酮）、CYP2C8（孟鲁司特）和 OATP1B1（瑞舒伐他汀）的基线活性。 B) 阶段 2（抑制）：测定单次口服 600 mg 依非韦伦的代谢和药代动力学以及 CYP2B6、CYP2C8 和 OATP1B1 的活性（抑制）。 C) 第 3 阶段（治疗阶段）：完成第 2 阶段后，受试者在家中服用 600 毫克/天依非韦伦 17 天。 C) 阶段 4（诱导和抑制）：在阶段 3 结束时，将确定依非韦伦的稳态代谢和药代动力学以及 CYP2B6、CYP2C8 和 OATP1B1 的活性。 Efavirenz 用作 CYP2B6（和其他药物处置蛋白）的模型底物、抑制剂和诱导剂。 安非他酮 4-羟基化是 CYP2B6 活性的替代体内探针，除了依法韦仑的代谢和药代动力学外，还将在这里进行研究。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

评估时间表

阶段 1（控制阶段）

第 1 阶段（第 1 天至第 4 天）：使用选择性探针底物测量 CYP2B6、CYP2C8 和 OATP1B1 的基线（对照）活性。 符合条件的受试者将在第 2 阶段前至少 10 天空腹同时接受单次 100 毫克剂量的安非他酮 (CYP2B6)、单次 10 毫克剂量的孟鲁司特 (CYP2C8) 和单次 5 毫克剂量的瑞舒伐他汀 (OATP1B1)。给药后将频繁收集血浆样本 72 小时和尿液 48 小时。 将在最初 24 小时内进行安全评估。 第 1 阶段在第 4 天（72 小时）最后一次抽血后完成。

第 2 阶段（抑制阶段）

在第 2 阶段（第 11 至 16 天），将测定单次口服 600 mg 依非韦伦的代谢和药代动力学以及 CYP2B6、CYP2C8 和 OATP1B1 的活性。 受试者接受单次 600 毫克口服剂量的依非韦伦，并在 30 分钟和 1 小时采集血样。 1 小时抽血后，立即同时给予三种探针药物（10 毫克孟鲁司特、100 毫克安非他酮和 5 毫克瑞舒伐他汀）。 依非韦伦给药后，将频繁收集血浆样本 120 小时和尿液 48 小时。 将在最初 24 小时内进行安全评估。 第 2 阶段在第 16 天（120 小时）最后一次抽血后完成。 注意：由于依非韦伦的消除半衰期较长，因此需要额外的时间点（与第 1 阶段相比）。

第 3 阶段（EFAVIRENZ 治疗阶段）。

在第 3 阶段（第 16 至 32 天），受试者将每天晚上服用依非韦伦（600 毫克/天），持续 17 天（注意：第 3 阶段从受试者在第 16 天晚上服用第一剂时开始）。 在服用晚间剂量之前，他们将被要求在第 19 天、第 22 天、第 25 天、第 28 天和第 31 天返回印第安纳州临床研究中心进行短暂的门诊检查，以检查生命体征、抽取血样（~ 10 毫升，约 2 茶匙），并填写简短的中枢神经系统 (CNS) 症状问卷。 将提醒他们在抽血之前不要在这些天服用晚间剂量的依非韦伦。 由于依非韦伦的半衰期较长（单次给药后约 76 小时，稳态时约 50 小时），因此需要总共 17 天的依非韦伦治疗才能达到依非韦伦的稳态血浆浓度和稳态自诱导代谢。 将指示受试者在睡前服用依非韦伦，以尽量减少依非韦伦引起的中枢神经副作用。 允许对受试者的固定住院/门诊就诊进行小幅重新安排（±3 天），包括调整在受试者第 4 次住院就诊之前给予的研究药物的量（最多减少 3 剂或最多增加 3 剂）。

阶段 4（抑制/诱导阶段）

在第 4 阶段（第 33 至 38 天），依非韦伦的稳态代谢和药代动力学将根据 CYP2B6、CYP2C8 和 OATP1B1 的活性进行测定。 将重复第 2 阶段中描述的过程。 在第 38 天，将进行出境检查，包括重复筛查实验室检查，包括血液和尿液检查。 学习日记将被收集。 有剩余药丸（如果有）的药瓶将被退回，剩余的药丸将被计算在内以符合规定。 研究的总持续时间为 38 天。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

70

阶段

  • 第四阶段

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 美国
    • Indiana
      • Indianapolis、Indiana、美国、46202
        • Indiana University School of Medicine

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 至 49年 (成人)

接受健康志愿者

是的

有资格学习的性别

全部

描述

符合下列所有纳入和排除标准的总共 60 名健康女性和男性志愿者（18 至 49 岁）将被招募参加本研究。 在受试者阅读并向他们仔细解释研究后，所有受试者将在参与研究之前签署机构审查委员会 (IRB) 批准的书面知情同意书。 然后，潜在受试者将接受预登记筛选检查（最多在登记研究前六周）以检查是否有任何医学异常，包括病史、生命体征和心电图、人口统计变量以及标准实验室血液和尿液检查. 筛选将在印第安纳临床研究中心进行。 在筛选期间，将从每位受试者身上采集血液样本（15 毫升）用于实验室测试，并采集尿液用于尿液分析。 将从每个受试者获得额外的 ~10 ml 以提取基因组 DNA 用于基因分型目的。

纳入标准：

  • 18至49岁健康男性和女性参与者，体重在理想体重的32%以内
  • 同意在研究开始前至少 2 周不服用任何可能与这些研究药物的代谢相互作用的处方药、非处方药、激素剂以及草药、饮食和替代补充剂的个人直到学习完成
  • 不吸烟者或愿意在研究之前和直到完成前至少一个月不吸烟或不使用烟草或大麻的个人（整个研究持续约 38 天）

排除标准：

  • 体重过轻（小于 114 磅）或超重（BMI 大于 32）
  • 有酒精或药物滥用史或目前有酒精或药物滥用史（每天定期饮酒超过 4 杯）
  • 有不耐受史，过敏反应（例如 皮疹）或对任何研究药物（依非韦伦、孟鲁司特、安非他酮和瑞舒伐他汀）的其他形式的超敏反应
  • 有心脏、肝脏或肾脏等病史或当前有重大健康状况
  • 有抑郁症、焦虑症或紧张症等精神疾病病史或当前患有精神疾病，参与研究可能会加剧这些疾病
  • 有自杀史，包括自杀未遂
  • 有胃肠道疾病史或目前有胃肠道疾病，如持续性腹泻或吸收不良，会干扰口服药物的吸收
  • 在入学前的最后一周内发生严重感染
  • 根据研究医生 (MD) 的决定，基线 EKG 读数异常可能会使患者处于较高风险
  • 在过去两个月内献过血
  • 血液结果不在健康范围内
  • 正在定期服用可能会干扰研究药物在体内代谢的物质，包括处方药、非处方药、草药或膳食补充剂、替代药物或激素药物
  • 女性是否在每次研究之前获得了阳性妊娠尿检
  • 女性是否哺乳
  • 生育能力是否不能或不愿意在研究完成之前实行禁欲或使用两种非激素形式的避孕措施，这总共需要 38 天
  • 生活方式会使受试者处于感染 HIV 的更高风险中（例如 吸毒、过度饮酒和有多个性伴侣）
  • 有 HIV 感染史或当前感染
  • 在过去一个月内参与研究或使用研究药物
  • 在本研究的任何研究者的监督下受雇或学生
  • 不能很好地理解这项研究，包括风险和要求；无法遵守本研究的规则
  • 无法投入本研究要求的时间

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：CYP2B6

这是一项固定顺序、开放标签的前瞻性队列研究，旨在确定：a) CYP2B6 自身抑制/自身诱导过程对可变 CYP2B6 活性和依非韦伦暴露的贡献； b) CYP2B6 遗传变异对这些过程的影响； c) 随之而来的药物相互作用。

包含药物：

依非韦伦（600 毫克）- 志愿者将在三次住院就诊中的两次以及在家中的 17 天内接受治疗

安非他酮 (100mg)、孟鲁司特 (10mg) 和瑞舒伐他汀 (5mg) - 这些药物将分 3 次给药（在第 1、2 和 4 期的每次住院就诊开始时）。
药品：依法韦仑

该研究分为4个阶段：

第 1 阶段（对照）- 受试者将同时口服单剂量的安非他酮 100 毫克、孟鲁司特 10 毫克和瑞舒伐他汀 5 毫克（鸡尾酒）（对照）。

阶段 2（抑制）- 单次 600 毫克口服剂量的依非韦伦（在 30 分钟和 1 小时抽血）将与鸡尾酒药物一起给药。

第 3 阶段（使用依非韦伦进行家庭治疗）：受试者将在家中服用依非韦伦（600 毫克/天，持续 17 天）。

第 4 阶段（诱导）- 与第 2 阶段相同。收集血液样本（0 至 120 小时）和 48 小时内排泄的尿液（第 1、2 和 4 阶段）。 将在第 3 阶段抽血进行谷浓度测量。

其他名称：
  • 苏斯蒂瓦
药品：安非他酮

该研究分为4个阶段：

第 1 阶段（对照）- 受试者将同时口服单剂量的安非他酮 100 毫克、孟鲁司特 10 毫克和瑞舒伐他汀 5 毫克（鸡尾酒）（对照）。

阶段 2（抑制）- 单次 600 毫克口服剂量的依非韦伦（在 30 分钟和 1 小时抽血）将与鸡尾酒药物一起给药。

第 3 阶段（使用依非韦伦进行家庭治疗）：受试者将在家中服用依非韦伦（600 毫克/天，持续 17 天）。

第 4 阶段（诱导）- 与第 2 阶段相同。收集血液样本（0 至 120 小时）和 48 小时内排泄的尿液（第 1、2 和 4 阶段）。 将在第 3 阶段抽血进行谷浓度测量。

其他名称：
  • 维布特林
药品：瑞舒伐他汀

该研究分为4个阶段：

第 1 阶段（对照）- 受试者将同时口服单剂量的安非他酮 100 毫克、孟鲁司特 10 毫克和瑞舒伐他汀 5 毫克（鸡尾酒）（对照）。

阶段 2（抑制）- 单次 600 毫克口服剂量的依非韦伦（在 30 分钟和 1 小时抽血）将与鸡尾酒药物一起给药。

第 3 阶段（使用依非韦伦进行家庭治疗）：受试者将在家中服用依非韦伦（600 毫克/天，持续 17 天）。

第 4 阶段（诱导）- 与第 2 阶段相同。收集血液样本（0 至 120 小时）和 48 小时内排泄的尿液（第 1、2 和 4 阶段）。 将在第 3 阶段抽血进行谷浓度测量。

其他名称：
  • 克雷斯特
药品：孟鲁司特

该研究分为4个阶段：

第 1 阶段（对照）- 受试者将同时口服单剂量的安非他酮 100 毫克、孟鲁司特 10 毫克和瑞舒伐他汀 5 毫克（鸡尾酒）（对照）。

阶段 2（抑制）- 单次 600 毫克口服剂量的依非韦伦（在 30 分钟和 1 小时抽血）将与鸡尾酒药物一起给药。

第 3 阶段（使用依非韦伦进行家庭治疗）：受试者将在家中服用依非韦伦（600 毫克/天，持续 17 天）。

第 4 阶段（诱导）- 与第 2 阶段相同。收集血液样本（0 至 120 小时）和 48 小时内排泄的尿液（第 1、2 和 4 阶段）。 将在第 3 阶段抽血进行谷浓度测量。

其他名称：
  • 奇异航空

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
依法韦仑 AUC0-inf（单剂量）和 AUC0-24（多剂量）
大体时间：单剂量药代动力学 (PK) 与多剂量（预处理 17 天后）PK（每个受试者共 38 天）
样本采集后，来自第 2 阶段和第 4 阶段的血液被用于对血浆中依法韦仑进行定量。 依非韦伦浓度的复合物（0 至 120 小时之间的血液采集）用于计算依非韦伦的血浆浓度时间曲线下面积（单剂量 AUC0-inf 和多剂量 AUC0-24）。
单剂量药代动力学 (PK) 与多剂量（预处理 17 天后）PK（每个受试者共 38 天）

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Indiana University

合作者

National Institute of General Medical Sciences (NIGMS)

调查人员

  • 首席研究员：Zeruesenay Desta, PhD、+1 (317) 274-2823

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始

2013年7月1日

初级完成 (实际的)

2016年5月1日

研究完成 (实际的)

2016年5月31日

研究注册日期

首次提交

2015年2月26日

首先提交符合 QC 标准的

2015年3月23日

首次发布 (估计)

2015年3月27日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2017年10月11日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2017年9月11日

最后验证

2017年9月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • 1205008739
  • 5R01GM078501 (美国 NIH 拨款/合同)

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

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