Az immunterápia értékelése, a durvalumab (MEDI4736) tremelimumabbal a húgyúti metasztatikus, nem átmeneti sejtkarcinóma esetén

Bevételi kritériumok:

• Életkor ≥ 18 év a tájékozott beleegyezés időpontjában
• Testtömeg > 30 kg
• Hólyag, húgycső, húgycső, urachus vagy vesemedence szövettani vagy citológiailag igazolt kissejtes karcinóma, laphámsejtes karcinóma vagy adenokarcinóma (az MSKCC-n megerősítve). A laphámsejtes karcinómában és adenokarcinómában szenvedő betegeknél az MSKCC patológusa szerint túlnyomó laphám- vagy adenokarcinómás komponensnek kell lennie. Ha azonban a kissejtes vagy neuroendokrin differenciálódás bármely eleme jelen van, a betegeket kissejtes/neuroendokrin osztályba sorolják.
• A beiratkozás előtt meg kell erősíteni, hogy elegendő szövet áll rendelkezésre egy korábbi műtétből a korrelatív vizsgálatokhoz. A betegeknek reprezentatív nem TCC-vel vagy az uroteliális traktus FFPE archív tumormintáival kell rendelkezniük (tumorblokk vagy 30 festetlen tárgylemez; előnyben részesítik a tumorblokkokat). Ezeket a mintákat a beleegyezés időpontja és a kezelés megkezdése között lehet benyújtani. A <30 tárgylemezzel rendelkező betegek felvétele a vezető vagy társvizsgálókkal való megbeszélés után lehetséges.
• A metasztatikus (T4b, bármely N; bármely T, N2-3; M1) betegség klinikai bizonyítéka.
• A kezelő vizsgáló értékelése alapján 12 héttel hosszabb várható élettartam.
• A mérhető betegség bizonyítéka a RECIST által 1.1.
• A kissejtes karcinómában szenvedő betegeknek legalább egy korábbi szisztémás kezelést követően előrehaladottnak kell lenniük. Előfordulhat, hogy a laphámsejtes karcinómában vagy adenokarcinómában szenvedő betegek korábban nem részesültek kezelésben, vagy a korábbi szisztémás kezelést követően előrehaladtak. A sugárérzékenyítő primer sugárzással együtt alkalmazott kemoterápia szisztémás kemoterápiás kezelésnek minősül. MEGJEGYZÉS: Az előzetes kezelések maximális száma nem megengedett.
• Az agyi metasztázisokkal rendelkező betegek mindaddig részt vehetnek a vizsgálatban, amíg a betegek befejezték az agyi metasztázis kezelését, már nincs szükségük kortikoszteroidokra, és tünetmentesek. A neurológiai tünetekkel rendelkező alanyoknál a kezelőorvos döntése alapján fej-CT-vizsgálatot vagy agyi MRI-t kell végezni az agyi metasztázis kizárása érdekében.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0-1.

• Megfelelő normál szerv- és csontvelőműködés az alábbiak szerint:

  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,0 x 109/L (> 1000/mm^3)
  • Thrombocytaszám ≥ 100 x 109/L (>100 000/mm^3)
  • A szérum bilirubin ≤ 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN) (≤ 3-szorosa az intézményi felső határértéknek Gilbert-szindrómás betegeknél)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5-szerese az intézményi ULN-nek, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen, ebben az esetben ≤ 5 x ULN
  • Számított kreatinin-clearance > 30 ml/perc a Cockcroft-Gault formulával (Cockcroft és Gault 1976) vagy 24 órás vizeletgyűjtéssel a kreatinin-clearance meghatározásához:

Férfiak:

Kreatinin CL (ml/perc)

= Súly (kg) x (140 - Életkor) . 72 x szérum kreatinin (mg/dl)

Nők:

Kreatinin CL (ml/perc)

• Súly (kg) x (140 – életkor) x 0,85 x 72 x szérum kreatinin (mg/dl)

  • A menopauza utáni állapot vagy negatív szérum terhességi teszt bizonyítéka premenopauzás nőknél. A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig amenorrhoiás állapotban vannak alternatív orvosi ok nélkül. A következő életkor-specifikus követelmények érvényesek:

    • Az 50 évesnél fiatalabb nőket akkor tekintik posztmenopauzásnak, ha az exogén hormonkezelések abbahagyását követően legalább 12 hónapig amenorrhoeás állapotban vannak, és ha luteinizáló hormon és tüszőstimuláló hormon szintje a menopauza utáni tartományban van az intézményben vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali peteeltávolítás vagy méheltávolítás).
    • Az 50 év feletti nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig vagy tovább amenorrhoeás állapotban vannak az összes exogén hormonkezelés abbahagyását követően, sugárzás okozta menopauza volt az utolsó menstruációval több mint 1 éve, vagy kemoterápia okozta menopauza volt az utolsó > 1 éve menstruált, vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali peteeltávolítás, bilaterális salpingectomia vagy méheltávolítás).

  • A fogamzóképes korú női partnerrel szexuális életet folytató, nem sterilizált nőbetegeknek és nem sterilizált férfiaknak hajlandónak kell lenniük a következő korlátozások betartására:

    • A nem sterilizált férfi partnerrel szexuálisan aktív, szaporodóképes nőstényeknek vállalniuk kell legalább 1 rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer alkalmazását (3. táblázat) a szűréstől az utolsó adag durvalumab + tremelimumab kombinációs terápia beadását követő 180 napig, vagy 90 nappal a durvalumab monoterápia utolsó adagja után. A fogamzásgátlás leállítását ezt követően a felelős orvossal kell megbeszélni. Az időszakos absztinencia, a ritmusmódszer és az elvonási módszer nem elfogadható fogamzásgátlási módszer. Erősen ajánlott, hogy a nőbeteg nem sterilizált férfi partnerei férfi óvszert és spermicidet használjanak ebben az időszakban. A szexuális tevékenység mellőzése a kábítószer-kezelés teljes időtartama és a kábítószer-eltávolítási időszak alatt elfogadható gyakorlat.
    • Azoknak a nem sterilizált férfiaknak, akik nemi életet folytatnak fogamzóképes női partnerrel, férfi óvszert és spermicidet kell használniuk a szűréstől a durvalumab + tremelimumab kombinációs terápia utolsó adagjának beérkezését követő 180 napig, vagy a durvalumab utolsó adagjának beadása után 90 napig. monoterápia. Az időszakos absztinencia, a ritmusmódszer és az elvonási módszer nem elfogadható fogamzásgátlási módszer. A szexuális tevékenység mellőzése elfogadható gyakorlat. A férfi betegeknek ezen időszak alatt tartózkodniuk kell a spermaadástól. Erősen ajánlott, hogy a férfi betegek női partnerei (termékenykedő korúak) is használjanak rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert ebben az időszakban.
    • Rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer, amely következetesen és helyesen alkalmazva alacsony sikertelenséget eredményez (azaz kevesebb, mint évi 1%).
  • Az alany hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat, beleértve a nyomon követést is.

Kizárási kritériumok:

• Korábbi beiratkozás a jelen tanulmányba
• Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban egy vizsgálati termékkel az elmúlt 14 nap során
• A szívfrekvenciára korrigált átlagos QT-intervallum (QTc) ≥470 ms, 3 elektrokardiogramból (EKG) számítva Fredericia korrekciójával
• Bármilyen korábbi kezelés PD-1 vagy PD-L1 gátlóval, beleértve a durvalumabot vagy az anti-CTLA-4-et, beleértve a tremelimumabot is
• Az utolsó adag rákellenes terápia (kemoterápia, immunterápia, endokrin terápia, célzott terápia, biológiai terápia, tumorembolizáció, monoklonális antitestek, egyéb vizsgált szer) beérkezése < 21 nappal a beiratkozás előtt.
• Nagy műtét a vizsgálati kezelés megkezdését követő 28 napon belül. Nincs minimális időkövetelmény a kisebb eljárásokhoz, mint például a biopszia vagy az érrendszeri hozzáférés elhelyezése.
• Besugárzás a vizsgálati kezelés megkezdését követő 14 napon belül

• Immunszuppresszív gyógyszer jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a durvalumab vagy tremelimumab első adagja előtt 14 napon belül. A következők kivételek e kritérium alól:

  • Intranazális, inhalációs, helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók (pl. intraartikuláris injekció)
  • Szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisaiban, amelyek nem haladják meg a <<10 mg/nap>> prednizont vagy annak megfelelőjét
  • Szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. CT-s premedikáció)
• A korábbi rákellenes terápia során fel nem oldott toxicitásnak legalább ≤ 1. fokozatra (vagy kiindulási értékre) el kell múlnia a felvétel időpontjában.

A durvalumab- és tremelimumab-kezelés során nem súlyosbítható visszafordíthatatlan toxicitásban szenvedő betegek a vizsgálatvezetővel vagy a társvizsgálóval (pl. alopecia, halláscsökkenés, perifériás neuropátia).

• Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos betegségek (beleértve a gyulladásos bélbetegséget [például vastagbélgyulladást vagy Crohn-betegséget], divertikulitist, cöliákiát, szisztémás lupus erythematosust, szarkoidózis szindrómát vagy Wegener-szindrómát [granulomatosis polyangiitissel, Graves-kór, rheumatoid arthritis, hypophysitis , uveitis stb.]). A következők kivételek e kritérium alól:

  • Vitiligóban vagy alopeciában szenvedő betegek
  • Pajzsmirigy alulműködésben szenvedő (pl. Hashimoto-szindróma után) szenvedő betegek hormonpótlásra stabilak
  • Bármilyen krónikus bőrbetegség, amely nem igényel szisztémás terápiát
  • Az elmúlt 5 évben aktív autoimmun betegségben nem szenvedő betegek is bevonhatók, de csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően
  • Divertikulózisban szenvedő betegek
  • Csak diétával kontrollált cöliákiában szenvedő betegek
• Primer immunhiány kórtörténetében
• Allogén szervátültetés története
• A durvalumabbal, tremelimumabbal vagy bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység anamnézisében
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az ellenőrizetlen magas vérnyomást, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart, az intersticiális tüdőbetegséget, a hasmenéssel járó súlyos krónikus gyomor-bélrendszeri állapotokat vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozza a vizsgálati követelményeknek való megfelelést, jelentősen növeli a mellékhatások előfordulásának kockázatát, vagy veszélyezteti a beteg írásbeli, tájékozott beleegyezését.
• Aktív fertőzés, beleértve a tuberkulózist (klinikai értékelés, amely magában foglalja a klinikai kórtörténetet, fizikális vizsgálatot és radiográfiai leleteket, valamint a helyi gyakorlatnak megfelelő tbc-tesztet), hepatitis B-t (ismert pozitív HBV felszíni antigén (HBsAg) eredmény), hepatitis C-t vagy humán immunhiány vírust ( pozitív HIV 1/2 antitestek). Azok a betegek, akiknek múltbeli vagy megszűnt HBV-fertőzése (a hepatitis B magantitest [anti-HBc] jelenléte és a HBsAg hiányaként definiált) jogosult. A hepatitis C (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV RNS-re.
• Leptomeningealis carcinomatosis anamnézisében
• Élő, legyengített vakcináció átvétele a vizsgálatba való belépés előtt 30 napon belül vagy a durvalumab vagy tremelimumab beadását követő 30 napon belül. Az inaktivált vakcinák, például az injektálható influenza elleni oltóanyagok megengedettek.
• Minden olyan körülmény, amely a vizsgáló véleménye szerint megzavarná a vizsgálati kezelés értékelését vagy a betegbiztonság vagy a vizsgálati eredmények értelmezését
• A vizsgált betegségtől eltérő rosszindulatú daganatok az 1. ciklus 1. napját megelőző 5 éven belül, kivéve azokat, amelyeknél elhanyagolható az áttétképződés vagy a halálozás kockázata, és amelyek várható gyógyító eredménnyel járnak (például megfelelően kezelt in situ méhnyakrák, bazális ill. laphámsejtes bőrrák, gyógyító szándékkal sebészileg kezelt lokalizált prosztatarák vagy gyógyító szándékkal sebészileg in situ kezelt ductalis karcinóma), vagy a szokásos gondozási kezelésnek megfelelően aktív felügyelet alatt áll (pl. prosztatarák, Gleason pontszám ≤ 6 és prosztata-specifikus antigén [PSA] ≤ 10 mg/ml stb.).
• A betegeknek bele kell egyezniük abba, hogy nem adnak vért, amíg részt vesznek ebben a vizsgálatban, vagy legalább 90 napig az utolsó durvalumab vagy tremelimumab infúziót követően.
• Terhes vagy szoptató nőbetegek vagy reproduktív képességű férfi vagy nőbetegek, akik nem hajlandók hatékony fogamzásgátlást alkalmazni a szűréstől a durvalumab monoterápia utolsó adagját követő 90 napig vagy a durvalumab + tremelimumab kombinációs terápia utolsó adagját követő 180 napig.