A Durvalumab Plus Tremelimumab FOLFOX-szal kombinált biztonságosságának és tolerálhatóságának értékelése mCRC-ben (MEDITREME)

Bevételi kritériumok:

1. írásos beleegyezés és minden helyileg szükséges engedély a vizsgálati alanytól a protokollhoz kapcsolódó eljárások végrehajtása előtt, beleértve a szűrési értékeléseket
2. Férfi vagy nő életkora 18 év felett
3. A teljesítmény állapota 0 vagy 1 az ECOG és a WHO szerint
4. Pozitív mutált KRas-val rendelkező vastag- és végbélrák szövettanilag megerősített diagnózisa.
5. Áttétes betegségben szenvedő betegek
6. Első vonalbeli terápia
7. A várható élettartam több mint 12 hét

8. Megfelelő normál szerv- és csontvelőműködés az alábbiak szerint:

   • Hemoglobin > 9,0 g/dl
   • Abszolút neutrofilszám (ANC) > 1,5 x 109/L (>1500/mm3)
   • Thrombocytaszám > 100 x 109/L (>100 000/mm3)
   • A szérum bilirubin ≤ 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN).
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ a normál intézményi felső határának 2,5-szerese, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen, ebben az esetben a normálérték felső határának ≤ 5-szörösének kell lennie
   • Albumin > 30g/l
   • Kreatinin < 1,5-szerese a normál intézményi felső határértéknek (ULN)
   • Szérum kreatinin CL>40 ml/perc a Cockcroft-Gault formulával (Cockcroft és Gault 1976) vagy 24 órás vizeletgyűjtéssel a kreatinin-clearance meghatározásához
9. Tumor értékelés az előző 4 hétben legalább egy mérhető elváltozás jelenlétével a RECIST 1.1 kritériumok szerint
10. Legalább 4 hét az utolsó kemoterápia, immunterápia vagy egyéb gyógyszeres kezelés és/vagy sugárterápia óta
11. ≤ 1 fokozatú felépülés bármely korábbi kezelésből származó mellékhatásból az NCI-CTCAE 4.0-s verziójának kritériumai szerint
12. Biopsziás betegség (kiegészítő vizsgálatokhoz) vagy hajlandóság hozzájárulást adni az archivált szövet kutatási célú felhasználásához
13. A nőstény alanyoknak vagy nem reproduktív potenciállal kell rendelkezniük, vagy a vizsgálatba való belépéskor negatív szérum terhességi tesztet kell mutatniuk
14. A betegeknek társadalombiztosítási rendszerhez kell tartozniuk
15. Az alany hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat, beleértve a nyomon követést

Kizárási kritériumok:

1. A vizsgálat tervezésében és/vagy lebonyolításában való részvétel (az AstraZeneca személyzetére és/vagy a vizsgálat helyszínén dolgozó személyzetre egyaránt vonatkozik). Korábbi beiratkozás a jelen tanulmányba
2. Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban egy vizsgálati termékkel az elmúlt 4 hét során
3. Bármilyen korábbi kezelés PD-1 vagy PD-L1/CTLA-4 gátlóval, beleértve a durvalumabot vagy a tremelimumabot

4. Más rosszindulatú daganat a kórelőzményében az előző 5 éven belül, alacsony kiújulási kockázattal, kivéve:

   • Megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák vagy lentigo maligna betegségre utaló jelek nélkül
   • Megfelelően kezelt in situ karcinóma betegségre utaló jelek nélkül, pl. méhnyakrák in situ
5. A rákellenes terápia utolsó adagjának (kemoterápia, immunterápia, endokrin terápia, célzott terápia, biológiai terápia, tumorembolizáció, monoklonális antitestek, egyéb vizsgált szer) beérkezése 28 nappal a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt (14 nappal a vizsgálat előtt). a vizsgálati gyógyszer első adagja azoknak az alanyoknak, akik korábban TKI-t kaptak (például erlotinib, gefitinib és krizotinib), és 6 héten belül nitrozourea vagy mitomicin C esetén). (Ha egy szer ütemezése vagy PK tulajdonságai miatt nem történt elegendő kimosási idő, hosszabb kimosási időre lehet szükség.)
6. A szívfrekvenciára korrigált átlagos QT-intervallum (QTc) ≥470 ms, 3 elektrokardiogramból (EKG) számítva Frediricia korrekciójával
7. Immunszuppresszív gyógyszeres kezelés jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a durvalumab első adagja előtt 28 napon belül, kivéve az intranazális és inhalációs kortikoszteroidokat vagy a szisztémás kortikoszteroidokat olyan fiziológiás dózisokban, amelyek nem haladják meg a 10 mg/nap prednizont vagy azzal egyenértékű kortikoszteroidot
8. Bármilyen kórtörténetben szereplő túlérzékenység durvalumabbal vagy tremelimumabbal, FOLFOX-szal vagy segédanyagaikkal szemben
9. Bármilyen megoldatlan toxicitás (CTCAE fokozat >1) a korábbi rákellenes kezelésből. Olyan irreverzibilis toxicitású alanyok is bevonhatók, akiknél ésszerűen nem várható, hogy a vizsgálati készítmény súlyosbítja (pl. halláskárosodás, perifériás neuropátia).
10. Bármely korábbi ≥3. fokozatú immunrendszerrel összefüggő mellékhatás (irAE) bármely korábbi immunterápiás szer alkalmazása során, vagy bármely, 1. fokozatúnál nagyobb, megoldatlan irAE
11. Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun betegség az elmúlt 2 évben MEGJEGYZÉS: Vitiligo, Grave-kór vagy pikkelysömörben szenvedő betegek, akik nem igényelnek szisztémás kezelést (az elmúlt 2 évben) nem zárhatók ki.
12. Aktív vagy korábban dokumentált gyulladásos bélbetegség (pl. Crohn-betegség, fekélyes vastagbélgyulladás)
13. Primer immunhiány anamnézisében
14. Immunszuppresszív kezelést igénylő szervátültetés anamnézisében
15. Allogén szervátültetés története
16. Kontrollálatlan interkurrens betegség, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést; Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri megbetegedések, beleértve: szívizominfarktus 6 hónapon belül, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség, kontrollálatlan magas vérnyomás, instabil angina pectoris, szívritmuszavar; Mobitz II. másodfokú vagy harmadfokú szívblokk a kórtörténetben állandó pacemaker nélkül, hipotenzió; nyugalmi végtag claudicatio vagy ischaemia 6 hónapon belül; aktív peptikus fekélybetegség vagy gyomorhurut, aktív vérzéses diatézis, beleértve minden olyan alanyt, akiről ismert, hogy akut vagy krónikus hepatitis B-re, hepatitisz C-re vagy humán immundeficiencia vírusra (HIV) utal, vagy olyan pszichiátriai betegség/társadalmi helyzet, amely korlátozza a vizsgálati követelményeknek való megfelelést vagy veszélyezteti a az alany írásbeli, tájékozott beleegyezésének képessége
17. Súlyos egyidejű betegség vagy olyan társbetegség, amely a vizsgáló megítélése szerint alkalmatlanná tenné a beteget a felvételre
18. Folyamatos kezelés CYP3A4 szubsztrátokkal vagy rendszeres grapefruitlé fogyasztása
19. Aktív tuberkulózis ismert története
20. Leptomeningealis carcinomatosis anamnézisében
21. Agyi metasztázisok vagy gerincvelő-kompresszió
22. Élő, legyengített oltás átvétele a vizsgálatba való belépés előtt 30 napon belül vagy a durvalumab beadását követő 30 napon belül
23. Női alanyok, akik terhesek, szoptatnak, vagy olyan reproduktív képességű férfi vagy nőbetegek, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátló módszert
24. Minden olyan körülmény, amely a vizsgáló véleménye szerint megzavarná a vizsgálati kezelés értékelését vagy a betegbiztonság vagy a vizsgálati eredmények értelmezését
25. Tünetekkel járó vagy kontrollálatlan agyi áttétek, amelyek egyidejű kezelést igényelnek, beleértve, de nem kizárólagosan a műtétet, a sugárzást és/vagy a kortikoszteroidokat
26. Kontrollálatlan görcsrohamokkal rendelkező alanyok,
27. Gondnokság, gondnokság vagy bírói védelem alatt álló alanyok
28. Ismert allergia vagy túlérzékenység az IP-vel vagy bármely segédanyaggal szemben