Orális decitabin (ASTX727) és durvalumab visszatérő és/vagy áttétes fej- és nyakrákos betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Írásbeli, tájékozott beleegyezés és minden helyileg szükséges engedély (pl. HIPAA az UEU adatvédelmi irányelvében az EU-ban), amelyet az alanytól szereztek be, mielőtt bármilyen protokollal kapcsolatos eljárást, beleértve a szűrési értékeléseket is elvégezné.
• Életkor ≥ 18 év a vizsgálatba való belépéskor vagy felnőtt férfi vagy nő (nagykorúság szerint, ≥18 év)
• Szövettanilag igazolt visszatérő vagy metasztatikus SCCHN (szájüreg, oropharynx, hypopharynx vagy gége), amely nem alkalmas gyógyító célú terápiára (műtét vagy sugárterápia kemoterápiával vagy anélkül). A radikális reszekciót elutasító betegek jogosultak.
• Tumor progressziója vagy kiújulása az anti-PD1, anti-PDL1, anti-PDL2, anti-CTLA4 vagy más immunkontroll-gátlókkal végzett kezelés alatt vagy után, ahol a legutóbbi dózist a vizsgálati regisztrációt megelőző 3 hónapon belül adták be.
• Érvényes írásos beleegyezést kell adnia az archivált FFPE és/vagy újonnan szerzett tumorszövet átadásához a kiindulási PD-L1 státusz megállapítása céljából, valamint a kezelés alatti és/vagy utáni tumorbiopsziás minta biztosításához.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1 a beiratkozáskor
• Várható élettartam > 6 hónap
• Legalább 1 olyan lézió, amely az alapvonalon pontosan mérhető 10 mm-nél nagyobb átmérőjűnél a leghosszabb átmérőben (kivéve a nyirokcsomókat, amelyeknek rövid tengelyüknek >15 mm-nek kell lenniük) CT-vel vagy MRI-vel, és amely alkalmas a pontos ismételt mérésekre a RECIST 1.1 irányelvek szerint .

• Megfelelő normál szerv- és csontvelőfunkció az alábbiak szerint (a vizsgálati regisztrációt megelőző 28 napon belül):

  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500/mm3)
  • Thrombocytaszám ≥ 100 x 109/L (>100 000/mm3)
  • A szérum bilirubin ≤ 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN). Ez nem vonatkozik az igazolt Gilbert-szindrómában szenvedő alanyokra (perzisztens vagy visszatérő hiperbilirubinémia, amely túlnyomórészt nem konjugált hemolízis vagy májpatológia hiányában), akik csak orvosukkal egyeztetve engedélyezettek.
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ a normál intézményi felső határának 2,5-szerese, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen, ebben az esetben a normálérték felső határának ≤ 5-szörösének kell lennie
  • A szérum kreatininszintje <1,5 x ULN és CL>40 ml/perc a Cockcroft-Gault formulával (Cockcroft és Gault 1976) vagy 24 órás vizeletgyűjtéssel a kreatinin-clearance meghatározásához:

Férfiak:

-- Kreatinin CL (ml/perc) = testtömeg (kg) x (140 – életkor) 72 x szérum kreatinin (mg/dl)

Nők:

-- Kreatinin CL (ml/perc) = súly (kg) x (140 - életkor) x 0,85 x 72 x szérum kreatinin (mg/dl)

• A nőstény alanyoknak vagy nem reproduktív potenciállal kell rendelkezniük (azaz posztmenopauzás anamnézisben: ≥60 évesek, és ≥1 évig nem menstruálnak alternatív orvosi ok nélkül; VAGY méheltávolítás, VAGY bilaterális petevezeték lekötés, VAGY anamnézisben szereplő nők bilaterális peteeltávolítás) vagy negatív szérum terhességi tesztnek kell lennie a vizsgálatba való belépéskor.
• A fogamzóképes nőpartnerrel rendelkező férfi alanyoknak el kell kötelezniük magukat a heteroszexuális érintkezéstől való valódi tartózkodás mellett, vagy el kell kötelezniük magukat a férfi óvszer és a spermicid használata mellett, és kerülniük kell a gyermeknemzést a vizsgálat ideje alatt (beleértve az adagolás megszakítását is). és 6 hónapig az azacitidin utolsó adagját követően.
• Minden fogamzóképes férfinak és nőnek elfogadható fogamzásgátlási módszert kell alkalmaznia a vizsgálat során az alábbiak szerint:

Fogamzóképes nők: Az ajánlás legalább egy rendkívül hatékony fogamzásgátló módszerre vonatkozik a vizsgálat során, és bele kell egyezniük az ilyen óvintézkedések alkalmazásába a vizsgálati készítmény utolsó adagja után 180 napig.

Nem sterilizált férfiak: A nem sterilizált férfi betegeknek, akik szexuális életet folytatnak fogamzóképes nőpartnerrel, férfi óvszert és spermicidet kell használniuk a szűréstől a vizsgálati készítmény utolsó adagját követő 180 napig.

- Az alany hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat, beleértve a következőket

Kizárási kritériumok:

• Részvétel a vizsgálat tervezésében és/vagy lefolytatásában (az AstraZeneca személyzetére és/vagy a vizsgálat helyszínén dolgozó személyzetre vonatkozik)
• Szövettanilag igazolt laphámsejtes karcinóma bármely más elsődleges anatómiai helyen a fejben és a nyakban (pl. paranasalis üreg) és nem laphámszövetek (pl. orrgarat vagy nyálmirigy)

• Más elsődleges rosszindulatú daganat anamnézisében, kivéve:

  • Gyógyító szándékkal kezelt rosszindulatú daganat, amelynél nem ismert aktív betegség ≥5 évvel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt, és alacsony a kiújulás kockázata
  • Megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák vagy lentigo maligna betegségre utaló jelek nélkül
  • Megfelelően kezelt in situ karcinóma betegségre utaló jelek nélkül, pl. méhnyakrák in situ
• A rákellenes terápia utolsó adagjának beérkezése (kemoterápia, immunterápia, endokrin terápia, célzott terápia, biológiai terápia, tumorembolizáció, monoklonális antitestek, egyéb vizsgált szer) ≤ 21 nappal a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt
• A szívfrekvenciára korrigált átlagos QT-intervallum (QTc) ≥470 ms, 3 elektrokardiogramból (EKG) számítva Fredericia korrekciójával
• Immunszuppresszív gyógyszer jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a durvalumab (MEDI4736) vagy tremelimumab első adagját megelőző 28 napon belül, kivéve az intranazális és inhalációs kortikoszteroidokat vagy szisztémás kortikoszteroidokat olyan fiziológiás dózisokban, amelyek nem haladják meg a 10 mg/nap prednizont, vagy ekvivalens kortikoszteroid
• Bármilyen megoldatlan toxicitás, NCI CTCAE 2. fokozat a korábbi rákellenes kezelésből, kivéve az alopecia, a vitiligo és a felvételi kritériumokban meghatározott laboratóriumi értékeket.

• A > 2. fokozatú neuropátiában szenvedő betegeket eseti alapon értékelik, és a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően bevonhatók.

  -- Azok a betegek, akiknél irreverzibilis toxicitás ésszerűen nem várható, hogy súlyosbodjon a hozzájuk rendelt IP kezelés (pl. hallásvesztés), a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően.

• Bármilyen korábbi, 3. fokozatú immunrendszerrel kapcsolatos mellékhatás (irAE) bármely korábbi immunterápiás szer alkalmazása során, vagy bármely, 1. fokozatú, nem megoldott irAE
• Rendellenes koagulációs paraméterek (PT > 15 másodperc, PTT > 40 másodperc és/vagy INR > 1,5)
• Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun betegség az elmúlt 2 évben MEGJEGYZÉS: A vitiligóban, Grave-kórban vagy pikkelysömörben (az elmúlt 2 évben) szisztémás kezelést nem igénylő alanyok nincsenek kizárva.
• Aktív vagy korábban dokumentált gyulladásos bélbetegség (pl. Crohn-betegség, fekélyes vastagbélgyulladás)
• Primer immunhiány kórtörténetében
• Allogén szervátültetés története
• A durvalumabbal (MEDI4736), tremelimumabbal vagy bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység anamnézisében
• Az azacitidinnel vagy mannittal szembeni ismert vagy feltételezett túlérzékenység
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, kontrollálatlan magas vérnyomást, instabil angina pectorist, szívritmuszavart, szívinfarktust az elmúlt 6 hónapban, aktív peptikus fekélybetegséget vagy gyomorhurutot, aktív vérzéses diatézist, beleértve bármely olyan alanyról, akiről ismert, hogy akut vagy krónikus hepatitis B, hepatitis C vagy humán immunhiány vírus (HIV), vagy olyan pszichiátriai betegségben/társadalmi helyzetekben szenved, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelmények teljesítését, vagy veszélyeztetik a vizsgálati alany írásbeli, tájékozott beleegyezését.
• A tuberkulózis korábbi klinikai diagnózisának ismert története
• Nem kontrollált szisztémás gombás, bakteriális vagy vírusfertőzés (a fertőzéssel kapcsolatos, folyamatos jelek/tünetek, amelyek a megfelelő antibiotikumok, vírusellenes terápia és/vagy egyéb kezelés ellenére nem javulnak)
• Leptomeningealis carcinomatosis anamnézisében
• Élő, gyengített oltás beérkezése a vizsgálatba való belépés előtt 30 napon belül vagy a durvalumab (MEDI4736) vagy tremelimumab beadását követő 30 napon belül
• Női alanyok, akik terhesek, szoptatnak, vagy reproduktív képességű férfi vagy nőbetegek, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlási módszert
• Minden olyan körülmény, amely a vizsgáló véleménye szerint megzavarná a vizsgálati kezelés értékelését vagy a betegbiztonság vagy a vizsgálati eredmények értelmezését
• Tünetekkel járó vagy kontrollálatlan agyi metasztázisok, amelyek egyidejű kezelést igényelnek, beleértve, de nem kizárólagosan a műtétet, a sugárzást és/vagy a kortikoszteroidokat.
• Kontrollálatlan görcsrohamokkal rendelkező alanyok.
• Terhes vagy szoptató nőbetegek vagy reproduktív képességű férfi vagy nőbetegek, akik nem hajlandók hatékony fogamzásgátlást alkalmazni a szűréstől az azacitidin, durvalumab (MEDI4736) és/vagy tremelimumab terápia utolsó adagját követő 180 napig. A szoptató nőstényeknek vállalniuk kell, hogy ebben az időszakban nem szoptatnak