Oral decitabin (ASTX727) og Durvalumab hos tilbakevendende og/eller metastaserende hode- og nakkekreftpasienter

Inklusjonskriterier:

• Skriftlig informert samtykke og enhver lokalt påkrevd autorisasjon (f.eks. HIPAA i UEUs dataverndirektiv i EU) innhentet fra forsøkspersonen før utføring av protokollrelaterte prosedyrer, inkludert screeningsevalueringer
• Alder ≥ 18 år på tidspunktet for studiestart eller voksen mann eller kvinne (i henhold til myndighetsalder som definert som ≥ 18 år)
• Histologisk bekreftet tilbakevendende eller metastatisk SCCHN (munnhule, orofarynx, hypofarynx eller strupehode) som ikke kan behandles med kurativ hensikt (kirurgi eller strålebehandling med eller uten kjemoterapi). Pasienter som nekter radikal reseksjon er kvalifisert.
• Tumorprogresjon eller tilbakefall under eller etter behandling med anti-PD1, anti-PDL1, anti-PDL2, anti-CTLA4 eller annen immunsjekkpunkthemmer der den siste dosen ble gitt innen 3 måneder før studieregistrering.
• Må gi gyldig skriftlig samtykke til å gi arkiv FFPE og/eller nyervervet tumorvev med det formål å etablere baseline PD-L1-status samt samtykke til å gi tumorbiopsiprøve under og/eller etter behandling.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1 ved påmelding
• Forventet levealder > 6 måneder
• Minst 1 lesjon som kan måles nøyaktig ved baseline som > 10 mm i den lengste diameteren (unntatt lymfeknuter som må ha en kort akse >15 mm) med CT eller MR og som er egnet for nøyaktige gjentatte målinger i henhold til RECIST 1.1 retningslinjer .

• Tilstrekkelig normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor (innen 28 dager før studieregistrering):

  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 per mm3)
  • Blodplateantall ≥ 100 x 109/L (>100 000 per mm3)
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN). Dette vil ikke gjelde forsøkspersoner med bekreftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbakevendende hyperbilirubinemi som hovedsakelig er ukonjugert i fravær av hemolyse eller leverpatologi), som kun vil tillates i samråd med sin lege.
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institusjonell øvre normalgrense med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må den være ≤ 5x ULN
  • Serumkreatininnivå <1,5 x ULN og CL>40 ml/min ved Cockcroft-Gault-formelen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinsamling for å bestemme kreatininclearance:

Menn:

--Kreatinin CL (mL/min) = Vekt (kg) x (140 - Alder) 72 x serumkreatinin (mg/dL)

Kvinner:

--Kreatinin CL (mL/min) = Vekt (kg) x (140 - Alder) x 0,85 72 x serumkreatinin (mg/dL)

• Kvinnelige forsøkspersoner må enten være av ikke-reproduktivt potensial (dvs. postmenopausal etter historie: ≥60 år og ingen menstruasjon i ≥1 år uten en alternativ medisinsk årsak; ELLER historie med hysterektomi, ELLER historie med bilateral tubal ligering, ELLER historie av bilateral ooforektomi) eller må ha en negativ serumgraviditetstest ved studiestart.
• Mannlige forsøkspersoner med en kvinnelig partner i fruktbar alder må forplikte seg til ekte avholdenhet fra heteroseksuell kontakt eller forplikte seg til bruk av mannlig kondom pluss sæddrepende middel gjennom hele studien, og unngå å bli far til et barn i løpet av studien (inkludert doseavbrudd) og i 6 måneder etter siste dose av azacitidin.
• Alle menn og kvinner i fertil alder må bruke akseptable prevensjonsmetoder gjennom hele studien som beskrevet nedenfor:

Kvinner i fertil alder: Anbefalingen er for minst én svært effektiv prevensjonsmetode i løpet av studien og må godta å fortsette å bruke slike forholdsregler i 180 dager etter siste dose av forsøksproduktet.

Ikke-steriliserte menn: Ikke-steriliserte mannlige pasienter som er seksuelt aktive med en kvinnelig partner i fertil alder, må bruke mannlig kondom pluss spermicid fra screening til 180 dager etter siste dose av forsøksproduktet.

-Forsøkspersonen er villig og i stand til å overholde protokollen for varigheten av studien, inkludert under behandling og planlagte besøk og undersøkelser, inkludert follo

Ekskluderingskriterier:

• Involvering i planleggingen og/eller gjennomføringen av studien (gjelder AstraZeneca-ansatte og/eller ansatte på studiestedet)
• Histologisk bekreftet plateepitelkarsinom av enhver annen primær anatomisk plassering i hodet og nakken (f. paranasal hulrom) og ikke-plateepitel histologier (f.eks. nasofarynx eller spyttkjertel)

• Historie om en annen primær malignitet bortsett fra:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom ≥5 år før første dose av studiemedikamentet og med lav potensiell risiko for tilbakefall
  • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom
  • Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom, f.eks. livmorhalskreft in situ
• Mottak av siste dose av anti-kreftbehandling (kjemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer, annet undersøkelsesmiddel) ≤ 21 dager før den første dosen av studiemedikamentet
• Gjennomsnittlig QT-intervall korrigert for hjertefrekvens (QTc) ≥470 ms beregnet fra 3 elektrokardiogrammer (EKG) ved bruk av Fredericias korreksjon
• Nåværende eller tidligere bruk av immundempende medisiner innen 28 dager før første dose av durvalumab (MEDI4736) eller tremelimumab, med unntak av intranasale og inhalerte kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke skal overstige 10 mg/dag med prednison, eller et tilsvarende kortikosteroid
• Eventuell uløst toksisitet NCI CTCAE grad 2 fra tidligere anti-kreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene.

• Pasienter med grad > 2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak og kan inkluderes etter konsultasjon med studielegen.

  -- Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med tildelt IP (f.eks. hørselstap) kan inkluderes etter konsultasjon med studielegen.

• Enhver tidligere immunrelatert bivirkning av grad ≥3 (irAE) mens du har mottatt et tidligere immunterapimiddel, eller uløst irAE > grad 1
• Unormale koagulasjonsparametere (PT >15 sekunder, PTT>40 sekunder og/eller INR >1,5)
• Aktiv eller tidligere dokumentert autoimmun sykdom i løpet av de siste 2 årene MERK: Personer med vitiligo, Graves sykdom eller psoriasis som ikke har behov for systemisk behandling (innen de siste 2 årene) er ikke ekskludert.
• Aktiv eller tidligere dokumentert inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt)
• Anamnese med primær immunsvikt
• Historie om allogen organtransplantasjon
• Anamnese med overfølsomhet overfor durvalumab (MEDI4736), tremelimumab eller andre hjelpestoffer
• Kjent eller mistenkt overfølsomhet overfor azacitidin eller mannitol
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, hjerteinfarkt de siste 6 månedene, aktiv magesårsykdom eller gastritt, aktive blødningsdiateser inkludert eventuelle forsøksperson kjent for å ha bevis på akutt eller kronisk hepatitt B, hepatitt C eller humant immunsviktvirus (HIV), eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav eller kompromittere forsøkspersonens evne til å gi skriftlig informert samtykke
• Kjent historie med tidligere klinisk diagnose av tuberkulose
• Ukontrollert systemisk sopp-, bakterie- eller virusinfeksjon (definert som pågående tegn/symptomer relatert til infeksjonen uten bedring til tross for passende antibiotika, antiviral terapi og/eller annen behandling)
• Historie med leptomeningeal karsinomatose
• Mottak av levende svekket vaksinasjon innen 30 dager før studiestart eller innen 30 dager etter mottak av durvalumab (MEDI4736) eller tremelimumab
• Kvinnelige forsøkspersoner som er gravide, ammer eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke bruker en effektiv prevensjonsmetode
• Enhver tilstand som etter etterforskerens mening vil forstyrre evaluering av studiebehandling eller tolkning av pasientsikkerhet eller studieresultater
• Symptomatiske eller ukontrollerte hjernemetastaser som krever samtidig behandling, inkludert, men ikke begrenset til, kirurgi, stråling og/eller kortikosteroider.
• Personer med ukontrollerte anfall.
• Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon fra screening til 180 dager etter siste dose av azacitidin, durvalumab (MEDI4736) og/eller tremelimumab-behandling. Ammende hunner må samtykke i å ikke amme gjennom denne perioden