Decitabina oral (ASTX727) e Durvalumabe em pacientes com câncer de cabeça e pescoço recorrente e/ou metastático

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito e qualquer autorização exigida localmente (por exemplo, HIPAA na Diretiva de Privacidade de Dados da UEU na UE) obtida do sujeito antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem
• Idade ≥ 18 anos no momento da entrada no estudo ou adulto do sexo masculino ou feminino (de acordo com a maioridade definida como ≥18 anos)
• SCCHN recorrente ou metastático confirmado histologicamente (cavidade oral, orofaringe, hipofaringe ou laringe) não passível de terapia com intenção curativa (cirurgia ou radioterapia com ou sem quimioterapia). Os pacientes que recusam a ressecção radical são elegíveis.
• Progressão ou recorrência do tumor durante ou após o tratamento com anti-PD1, anti-PDL1, anti-PDL2, anti-CTLA4 ou outro inibidor do ponto de controle imunológico em que a dose mais recente foi administrada dentro de 3 meses antes do registro no estudo.
• Deve dar consentimento válido por escrito para fornecer FFPE de arquivo e/ou tecido tumoral recém-adquirido com a finalidade de estabelecer o status PD-L1 basal, bem como consentimento para fornecer amostra de biópsia tumoral no e/ou pós-tratamento.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 na inscrição
• Expectativa de vida > 6 meses
• Pelo menos 1 lesão que pode ser medida com precisão na linha de base como > 10 mm no diâmetro mais longo (exceto linfonodos que devem ter um eixo curto > 15 mm) com TC ou RM e que seja adequada para medições repetidas precisas de acordo com as diretrizes RECIST 1.1 .

• Função normal adequada de órgão e medula conforme definido abaixo (dentro de 28 dias antes do registro no estudo):

  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 por mm3)
  • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L (>100.000 por mm3)
  • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN). Isso não se aplica a indivíduos com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática), que serão permitidos apenas em consulta com seu médico.
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser ≤ 5x LSN
  • Nível de creatinina sérica <1,5 x LSN e CL>40 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação da depuração de creatinina:

Homens:

--Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Idade) 72 x creatinina sérica (mg/dL)

Fêmeas:

--Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Idade) x 0,85 72 x creatinina sérica (mg/dL)

• Indivíduos do sexo feminino devem ter potencial não reprodutivo (ou seja, pós-menopausa pela história: ≥60 anos de idade e sem menstruação por ≥1 ano sem uma causa médica alternativa; OU história de histerectomia, OU história de laqueadura bilateral de trompas, OU história de ooforectomia bilateral) ou deve ter um teste de gravidez sérico negativo na entrada no estudo.
• Indivíduos do sexo masculino com uma parceira com potencial para engravidar devem se comprometer com a verdadeira abstinência de contato heterossexual ou se comprometer com o uso de preservativo masculino mais espermicida durante o estudo e evitar ter filhos durante o estudo (incluindo interrupções de dose) e por 6 meses após a última dose de azacitidina.
• Todos os homens e mulheres com potencial para engravidar devem usar métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade durante o estudo, conforme descrito abaixo:

Mulheres com potencial para engravidar: A recomendação é de pelo menos um método contraceptivo altamente eficaz durante o estudo e devem concordar em continuar usando tais precauções por 180 dias após a última dose do produto experimental.

Homens não esterilizados: Pacientes do sexo masculino não esterilizados que são sexualmente ativos com uma parceira em idade fértil devem usar preservativo masculino mais espermicida desde a triagem até 180 dias após a última dose do produto experimental.

-O sujeito está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e visitas e exames agendados, incluindo acompanhamento

Critério de exclusão:

• Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se à equipe da AstraZeneca e/ou equipe no local do estudo)
• Carcinoma espinocelular confirmado histologicamente de qualquer outra localização anatômica primária na cabeça e pescoço (p. cavidade paranasal) e histologias não escamosas (ex. nasofaringe ou glândula salivar)

• História de outra malignidade primária, exceto por:

  • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥5 anos antes da primeira dose do medicamento do estudo e de baixo risco potencial de recorrência
  • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
  • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença, por exemplo, câncer cervical in situ
• Recebimento da última dose de terapia anticancerígena (quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais, outro agente experimental) ≤ 21 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo
• Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de 3 eletrocardiogramas (ECGs) usando a Correção de Fredericia
• Uso atual ou prévio de medicação imunossupressora até 28 dias antes da primeira dose de durvalumabe (MEDI4736) ou tremelimumabe, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas, que não excedam 10 mg/dia de prednisona, ou um corticosteróide equivalente
• Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE grau 2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão.

• Os pacientes com neuropatia de grau > 2 serão avaliados caso a caso e poderão ser incluídos após consulta com o médico do estudo.

  --Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com o IP designado (por exemplo, perda auditiva) podem ser incluídos após consulta com o médico do estudo.

• Qualquer evento adverso relacionado ao sistema imunológico de Grau ≥3 anterior (irAE) durante o recebimento de qualquer agente de imunoterapia anterior, ou qualquer irAE não resolvido > Grau 1
• Parâmetros de coagulação anormais (PT >15 segundos, PTT>40 segundos e/ou INR >1,5)
• Doença autoimune ativa ou prévia documentada nos últimos 2 anos OBSERVAÇÃO: Indivíduos com vitiligo, doença de Graves ou psoríase que não requerem tratamento sistêmico (nos últimos 2 anos) não são excluídos.
• Doença inflamatória intestinal ativa ou previamente documentada (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerosa)
• História de imunodeficiência primária
• História do transplante alogênico de órgãos
• História de hipersensibilidade a durvalumabe (MEDI4736), tremelimumabe ou qualquer excipiente
• Hipersensibilidade conhecida ou suspeita à azacitidina ou manitol
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, úlcera péptica ativa ou gastrite, diátese hemorrágica ativa, incluindo qualquer sujeito conhecido por ter evidência de hepatite B aguda ou crônica, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV), ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo ou comprometeriam a capacidade do sujeito de dar consentimento informado por escrito
• História conhecida de diagnóstico clínico prévio de tuberculose
• Infecção fúngica, bacteriana ou viral sistêmica descontrolada (definida como sinais/sintomas contínuos relacionados à infecção sem melhora apesar de antibióticos apropriados, terapia antiviral e/ou outro tratamento)
• História de carcinomatose leptomeníngea
• Recebimento de vacinação viva atenuada dentro de 30 dias antes da entrada no estudo ou dentro de 30 dias após receber durvalumabe (MEDI4736) ou tremelimumabe
• Indivíduos do sexo feminino que estejam grávidas, amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não estejam empregando um método eficaz de controle de natalidade
• Qualquer condição que, na opinião do investigador, interfira na avaliação do tratamento do estudo ou na interpretação da segurança do paciente ou dos resultados do estudo
• Metástases cerebrais sintomáticas ou não controladas que requerem tratamento concomitante, incluindo mas não limitado a cirurgia, radiação e/ou corticosteróides.
• Indivíduos com convulsões descontroladas.
• Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 180 dias após a última dose de terapia com azacitidina, durvalumabe (MEDI4736) e/ou tremelimumabe. Mulheres lactantes devem concordar em não amamentar durante esse período