Décitabine orale (ASTX727) et Durvalumab chez les patients atteints d'un cancer de la tête et du cou récurrent et/ou métastatique

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé écrit et toute autorisation requise localement (par exemple, HIPAA dans la directive UEU sur la confidentialité des données dans l'UE) obtenus du sujet avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage
• Âge ≥ 18 ans au moment de l'entrée à l'étude ou adulte homme ou femme (selon l'âge de la majorité défini comme ≥ 18 ans)
• SCCHN récurrent ou métastatique histologiquement confirmé (cavité buccale, oropharynx, hypopharynx ou larynx) ne se prêtant pas à un traitement à visée curative (chirurgie ou radiothérapie avec ou sans chimiothérapie). Les patients qui refusent la résection radicale sont éligibles.
• Progression ou récidive de la tumeur pendant ou après le traitement par anti-PD1, anti-PDL1, anti-PDL2, anti-CTLA4 ou autre inhibiteur de point de contrôle immunitaire lorsque la dose la plus récente a été administrée dans les 3 mois précédant l'inscription à l'étude.
• Doit donner un consentement écrit valide pour fournir des archives FFPE et / ou des tissus tumoraux nouvellement acquis dans le but d'établir le statut PD-L1 de base, ainsi que le consentement pour fournir un échantillon de biopsie tumorale pendant et / ou après le traitement.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 à l'inscription
• Espérance de vie > 6 mois
• Au moins 1 lésion qui peut être mesurée avec précision au départ comme > 10 mm dans le diamètre le plus long (à l'exception des ganglions lymphatiques qui doivent avoir un axe court > 15 mm) avec CT ou IRM et qui convient à des mesures répétées précises selon les directives RECIST 1.1 .

• Fonction normale adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous (dans les 28 jours précédant l'inscription à l'étude) :

  • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 par mm3)
  • Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L (>100 000 par mm3)
  • Bilirubine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN). Cela ne s'appliquera pas aux sujets atteints du syndrome de Gilbert confirmé (hyperbilirubinémie persistante ou récurrente à prédominance non conjuguée en l'absence d'hémolyse ou de pathologie hépatique), qui ne seront admis qu'en consultation avec leur médecin.
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elle doit être ≤ 5x LSN
  • Niveau de créatinine sérique < 1,5 x LSN et CL > 40 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault 1976) ou par prélèvement d'urine sur 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine :

Mâles:

--Créatinine CL (mL/min) = Poids (kg) x (140 - Âge) 72 x créatinine sérique (mg/dL)

Femelles :

--Créatinine CL (mL/min) = Poids (kg) x (140 - Âge) x 0,85 72 x créatinine sérique (mg/dL)

• Les sujets féminins doivent soit avoir un potentiel non reproductif (c'est-à-dire, post-ménopausées par antécédent : ≥ 60 ans et absence de règles pendant ≥ 1 an sans autre cause médicale ; OU antécédents d'hystérectomie, OU antécédents de ligature bilatérale des trompes, OU antécédents d'ovariectomie bilatérale) ou doit avoir un test de grossesse sérique négatif lors de l'entrée à l'étude.
• Les sujets masculins avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent s'engager à une véritable abstinence de tout contact hétérosexuel ou s'engager à utiliser un préservatif masculin plus un spermicide tout au long de l'étude, et éviter de concevoir un enfant au cours de l'étude (y compris les interruptions de dose) et pendant 6 mois après la dernière dose d'azacitidine.
• Tous les hommes et toutes les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception acceptables tout au long de l'étude, comme décrit ci-dessous :

Femmes en âge de procréer : la recommandation porte sur au moins une méthode contraceptive hautement efficace pendant l'étude et doit accepter de continuer à utiliser ces précautions pendant 180 jours après la dernière dose du produit expérimental.

Hommes non stérilisés : les patients de sexe masculin non stérilisés qui sont sexuellement actifs avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent utiliser un préservatif masculin plus un spermicide depuis le dépistage jusqu'à 180 jours après la dernière dose du produit expérimental.

-Le sujet est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi

Critère d'exclusion:

• Implication dans la planification et/ou la conduite de l'étude (s'applique au personnel d'AstraZeneca et/ou au personnel sur le site de l'étude)
• Carcinome épidermoïde histologiquement confirmé de toute autre localisation anatomique primaire de la tête et du cou (par ex. cavité paranasale) et histologies non squameuses (ex. nasopharynx ou glande salivaire)

• Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive à l'exception de :

  • Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue ≥ 5 ans avant la première dose du médicament à l'étude et à faible risque potentiel de récidive
  • Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie
  • Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie, par exemple, cancer du col de l'utérus in situ
• Réception de la dernière dose de thérapie anticancéreuse (chimiothérapie, immunothérapie, thérapie endocrinienne, thérapie ciblée, thérapie biologique, embolisation tumorale, anticorps monoclonaux, autre agent expérimental) ≤ 21 jours avant la première dose du médicament à l'étude
• Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) ≥ 470 ms calculé à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG) à l'aide de la correction de Fredericia
• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 28 jours précédant la première dose de durvalumab (MEDI4736) ou de tremelimumab, à l'exception des corticostéroïdes intranasaux et inhalés ou des corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques, qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone, ou un corticoïde équivalent
• Toute toxicité non résolue NCI CTCAE grade 2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion.

• Les patients atteints de neuropathie de grade > 2 seront évalués au cas par cas et pourront être inclus après consultation avec le médecin de l'étude.

  --Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement avec leur IP assignée (par exemple, une perte auditive) peuvent être inclus après consultation avec le médecin de l'étude.

• Tout événement indésirable lié au système immunitaire (EIir) de grade ≥ 3 antérieur lors de la réception d'un agent d'immunothérapie antérieur, ou tout EIir non résolu > Grade 1
• Paramètres de coagulation anormaux (PT > 15 secondes, PTT > 40 secondes et/ou INR > 1,5)
• Maladie auto-immune active ou antérieurement documentée au cours des 2 dernières années REMARQUE : les sujets atteints de vitiligo, de maladie de Grave ou de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique (au cours des 2 dernières années) ne sont pas exclus.
• Maladie intestinale inflammatoire active ou antérieurement documentée (p. ex., maladie de Crohn, colite ulcéreuse)
• Antécédents d'immunodéficience primaire
• Antécédents de greffe d'organe allogénique
• Antécédents d'hypersensibilité au durvalumab (MEDI4736), au tremelimumab ou à tout excipient
• Hypersensibilité connue ou suspectée à l'azacitidine ou au mannitol
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angor instable, arythmie cardiaque, infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, ulcère peptique actif ou gastrite, diathèse hémorragique active, y compris toute - sujet connu pour avoir des signes d'hépatite B aiguë ou chronique, d'hépatite C ou de virus de l'immunodéficience humaine (VIH), ou de maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude ou compromettraient la capacité du sujet à donner un consentement éclairé écrit
• Antécédents connus de diagnostic clinique antérieur de tuberculose
• Infection fongique, bactérienne ou virale systémique non contrôlée (définie comme des signes/symptômes continus liés à l'infection sans amélioration malgré des antibiotiques appropriés, une thérapie antivirale et/ou un autre traitement)
• Antécédents de carcinose leptoméningée
• Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l'entrée dans l'étude ou dans les 30 jours suivant la réception de durvalumab (MEDI4736) ou de tremelimumab
• Sujets féminins enceintes, qui allaitent ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode efficace de contraception
• Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'évaluation du traitement de l'étude ou l'interprétation de la sécurité du patient ou des résultats de l'étude
• Métastases cérébrales symptomatiques ou non contrôlées nécessitant un traitement concomitant, y compris, mais sans s'y limiter, la chirurgie, la radiothérapie et/ou les corticostéroïdes.
• Sujets présentant des crises incontrôlées.
• Patientes enceintes ou allaitantes ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser un contraceptif efficace depuis le dépistage jusqu'à 180 jours après la dernière dose d'azacitidine, de durvalumab (MEDI4736) et/ou de tremelimumab. Les femelles allaitantes doivent accepter de ne pas allaiter pendant cette période