Doustna decytabina (ASTX727) i durwalumab u pacjentów z nawracającym i/lub przerzutowym rakiem głowy i szyi

Kryteria przyjęcia:

• Pisemna świadoma zgoda i wszelkie lokalnie wymagane zezwolenia (np. HIPAA w Dyrektywie UE o ochronie danych osobowych w UE) uzyskane od podmiotu przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych
• Wiek ≥ 18 lat w momencie rozpoczęcia badania lub dorosły mężczyzna lub kobieta (według wieku pełnoletności zdefiniowanego jako ≥18 lat)
• Histologicznie potwierdzony nawracający lub przerzutowy SCCHN (jama ustna, część ustna gardła, gardło dolne lub krtań) nienadający się do leczenia mającego na celu wyleczenie (operacja lub radioterapia z chemioterapią lub bez). Kwalifikują się pacjenci, którzy odmówią radykalnej resekcji.
• Progresja lub nawrót nowotworu w trakcie lub po leczeniu anty-PD1, anty-PDL1, anty-PDL2, anty-CTLA4 lub innym inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego, jeżeli ostatnia dawka została podana w ciągu 3 miesięcy przed rejestracją badania.
• Musi wyrazić ważną pisemną zgodę na dostarczenie archiwalnego FFPE i/lub nowo pozyskanej tkanki guza w celu ustalenia wyjściowego statusu PD-L1, jak również zgodę na dostarczenie próbki biopsji guza w trakcie i/lub po leczeniu.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 w chwili rejestracji
• Oczekiwana długość życia > 6 miesięcy
• Co najmniej 1 zmiana, którą można dokładnie zmierzyć na początku badania jako > 10 mm w najdłuższej średnicy (z wyjątkiem węzłów chłonnych, które muszą mieć krótką oś > 15 mm) za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego i która nadaje się do dokładnych powtarzanych pomiarów zgodnie z wytycznymi RECIST 1.1 .

• Odpowiednia prawidłowa czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej (w ciągu 28 dni przed rejestracją badania):

  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (> 1500 na mm3)
  • Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l (>100 000 na mm3)
  • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN). Nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta (utrzymująca się lub nawracająca hiperbilirubinemia, która jest przeważnie niezwiązana przy braku hemolizy lub patologii wątroby), którzy będą dopuszczeni do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem.
  • AspAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x górna granica normy w danej placówce, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w którym to przypadku musi być ≤ 5 x GGN
  • Stężenie kreatyniny w surowicy <1,5 x GGN i CL>40 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft i Gault 1976) lub przez 24-godzinną zbiórkę moczu w celu określenia klirensu kreatyniny:

Mężczyźni:

--Kr kreatyniny (ml/min) = masa ciała (kg) x (140 - wiek) 72 x kreatynina w surowicy (mg/dl)

kobiety:

--Kr kreatyniny (ml/min) = masa ciała (kg) x (140 - wiek) x 0,85 72 x kreatynina w surowicy (mg/dl)

• Kobiety muszą być w wieku nieprodukcyjnym (tj. po menopauzie w wywiadzie: ≥60 lat i brak miesiączki przez ≥1 rok bez alternatywnej przyczyny medycznej; LUB histerektomia w wywiadzie, LUB obustronne podwiązanie jajowodów w wywiadzie, LUB historia obustronnej resekcji jajników) lub musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w momencie włączenia do badania.
• Uczestnicy płci męskiej mający partnerkę w wieku rozrodczym muszą zobowiązać się do rzeczywistej abstynencji od kontaktów heteroseksualnych lub zobowiązać się do stosowania męskiej prezerwatywy i środka plemnikobójczego przez cały czas trwania badania oraz unikać ojcostwa w trakcie trwania badania (w tym przerw w podawaniu leku) i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce azacytydyny.
• Wszyscy mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować akceptowalne metody antykoncepcji podczas całego badania, jak opisano poniżej:

Kobiety w wieku rozrodczym: Zalecenie dotyczy co najmniej jednej wysoce skutecznej metody antykoncepcji podczas badania i musi wyrazić zgodę na dalsze stosowanie tych środków ostrożności przez 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu.

Niesterylizowani mężczyźni: niesterylizowani mężczyźni, którzy są aktywni seksualnie z partnerką w wieku rozrodczym, muszą stosować prezerwatywę dla mężczyzn i środek plemnikobójczy od badania przesiewowego do 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu.

-Podmiot jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz planowanych wizyt i badań, w tym follo

Kryteria wyłączenia:

• Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania (dotyczy personelu AstraZeneca i/lub personelu ośrodka badawczego)
• Potwierdzony histologicznie rak płaskonabłonkowy o dowolnej innej pierwotnej lokalizacji anatomicznej w obrębie głowy i szyi (np. jamy przynosowej) i histologii innych niż płaskonabłonkowe (np. nosogardzieli lub ślinianek)

• Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem:

  • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby ≥5 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku io niskim potencjalnym ryzyku nawrotu
  • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby
  • Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby, np. rak szyjki macicy in situ
• Otrzymanie ostatniej dawki terapii przeciwnowotworowej (chemioterapia, immunoterapia, hormonoterapia, terapia celowana, terapia biologiczna, embolizacja guza, przeciwciała monoklonalne, inny badany lek) ≤ 21 dni przed pierwszą dawką badanego leku
• Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTc) ≥470 ms, obliczony na podstawie 3 elektrokardiogramów (EKG) z zastosowaniem poprawki Fredericii
• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu (MEDI4736) lub tremelimumabu, z wyjątkiem donosowych i wziewnych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych, które nie mogą przekraczać 10 mg/dobę prednizonu, lub równoważny kortykosteroid
• Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia 2 wg NCI CTCAE z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia.

• Pacjenci z neuropatią stopnia > 2. będą oceniani indywidualnie dla każdego przypadku i mogą zostać włączeni do badania po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.

  --Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia leczenia zgodnie z przypisaną im IP (np. utrata słuchu), mogą zostać włączeni po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.

• Jakiekolwiek wcześniejsze zdarzenie niepożądane pochodzenia immunologicznego stopnia ≥3 (irAE) podczas otrzymywania jakiegokolwiek wcześniejszego środka immunoterapeutycznego lub jakikolwiek nierozwiązany irAE > stopnia 1
• Nieprawidłowe parametry krzepnięcia (PT >15 sekund, PTT >40 sekund i/lub INR >1,5)
• Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba autoimmunologiczna w ciągu ostatnich 2 lat UWAGA: Pacjenci z bielactwem, chorobą Gravesa-Basedowa lub łuszczycą niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego (w ciągu ostatnich 2 lat) nie są wykluczeni.
• Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego)
• Historia pierwotnego niedoboru odporności
• Historia allogenicznych przeszczepów narządów
• Historia nadwrażliwości na durwalumab (MEDI4736), tremelimumab lub jakąkolwiek substancję pomocniczą
• Znana lub podejrzewana nadwrażliwość na azacytydynę lub mannitol
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, czynna choroba wrzodowa lub zapalenie błony śluzowej żołądka, czynna skaza krwotoczna, w tym wszelkie osoba, o której wiadomo, że ma ostre lub przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV) lub chorobę psychiczną/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania lub uniemożliwiają osobie wyrażenie pisemnej świadomej zgody
• Znana historia wcześniejszej klinicznej diagnozy gruźlicy
• Niekontrolowana ogólnoustrojowa infekcja grzybicza, bakteryjna lub wirusowa (zdefiniowana jako utrzymujące się objawy przedmiotowe/podmiotowe związane z infekcją bez poprawy pomimo odpowiednich antybiotyków, terapii przeciwwirusowej i/lub innego leczenia)
• Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych
• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania lub w ciągu 30 dni od otrzymania durwalumabu (MEDI4736) lub tremelimumabu
• Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie stosują skutecznej metody antykoncepcji
• Każdy stan, który w opinii badacza mógłby zakłócić ocenę badanego leczenia lub interpretację bezpieczeństwa pacjenta lub wyników badania
• Objawowe lub niekontrolowane przerzuty do mózgu wymagające jednoczesnego leczenia, w tym między innymi operacji, radioterapii i/lub kortykosteroidów.
• Pacjenci z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji, od badania przesiewowego do 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki azacytydyny, durwalumabu (MEDI4736) i (lub) tremelimumabu. Kobiety w okresie laktacji muszą wyrazić zgodę na niekarmienie piersią przez cały ten okres