Пероральный децитабин (ASTX727) и дурвалумаб у пациентов с рецидивирующим и/или метастатическим раком головы и шеи

Критерии включения:

• Письменное информированное согласие и любое разрешение, требуемое на местном уровне (например, HIPAA в Директиве ЕС о конфиденциальности данных в ЕС), полученное от субъекта до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.
• Возраст ≥ 18 лет на момент включения в исследование или взрослый мужчина или женщина (в соответствии с возрастом совершеннолетия, определяемым как ≥18 лет)
• Гистологически подтвержденный рецидивирующий или метастатический SCCHN (полость рта, ротоглотка, гортаноглотка или гортань), не поддающийся лечению с лечебной целью (хирургическое вмешательство или лучевая терапия с химиотерапией или без нее). Пациенты, которые отказываются от радикальной резекции, имеют право на нее.
• Прогрессирование или рецидив опухоли во время или после лечения анти-PD1, анти-PDL1, анти-PDL2, анти-CTLA4 или другим ингибитором иммунных контрольных точек, где самая последняя доза была введена в течение 3 месяцев до регистрации в исследовании.
• Необходимо дать действительное письменное согласие на предоставление архивного FFPE и/или вновь приобретенной опухолевой ткани с целью установления исходного статуса PD-L1, а также согласие на предоставление образца биопсии опухоли во время и/или после лечения.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 при регистрации
• Ожидаемая продолжительность жизни > 6 месяцев
• По крайней мере 1 поражение, которое может быть точно измерено на исходном уровне как > 10 мм в наибольшем диаметре (за исключением лимфатических узлов, короткая ось которых должна быть > 15 мм) с помощью КТ или МРТ и которое подходит для точных повторных измерений в соответствии с рекомендациями RECIST 1.1. .

• Адекватная нормальная функция органов и костного мозга, как определено ниже (в течение 28 дней до регистрации в исследовании):

  • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л (> 1500 на мм3)
  • Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л (>100 000 на мм3)
  • Билирубин сыворотки ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН). Это не относится к субъектам с подтвержденным синдромом Жильбера (стойкая или рецидивирующая гипербилирубинемия, преимущественно неконъюгированная при отсутствии гемолиза или патологии печени), которые будут допущены только после консультации со своим врачом.
  • АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 x установленный верхний предел нормы, если нет метастазов в печень, и в этом случае он должен быть ≤ 5x ULN
  • Уровень креатинина в сыворотке <1,5 x ВГН и клиренс >40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976) или по данным 24-часового сбора мочи для определения клиренса креатинина:

Кобели:

-- CL креатинина (мл/мин) = вес (кг) x (140 - возраст) 72 x креатинин сыворотки (мг/дл)

Женщины:

-- CL креатинина (мл/мин) = вес (кг) x (140 - возраст) x 0,85 72 x креатинин сыворотки (мг/дл)

• Субъекты женского пола должны либо иметь нерепродуктивный потенциал (то есть в постменопаузе по анамнезу: ≥60 лет и отсутствие менструаций в течение ≥1 года без альтернативной медицинской причины; ИЛИ в анамнезе гистерэктомия, ИЛИ в анамнезе двусторонняя перевязка маточных труб, ИЛИ в анамнезе двусторонней овариэктомии) или должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при включении в исследование.
• Субъекты мужского пола с партнершей, способной к деторождению, должны взять на себя обязательство по настоящему воздерживаться от гетеросексуальных контактов или обязуются использовать мужской презерватив плюс спермицид на протяжении всего исследования и избегать отцовства ребенка в ходе исследования (включая перерывы в приеме доз). и в течение 6 месяцев после последней дозы азацитидина.
• Все мужчины и женщины детородного возраста должны использовать приемлемые методы контроля над рождаемостью на протяжении всего исследования, как описано ниже:

Женщины детородного возраста: рекомендуется по крайней мере один высокоэффективный метод контрацепции во время исследования, и они должны согласиться продолжать использовать такие меры предосторожности в течение 180 дней после последней дозы исследуемого продукта.

Нестерилизованные мужчины: Нестерилизованные пациенты мужского пола, ведущие половую жизнь с партнершей детородного возраста, должны использовать мужской презерватив со спермицидом с момента скрининга в течение 180 дней после последней дозы исследуемого продукта.

- Субъект желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения и запланированные визиты и осмотры, включая следующие

Критерий исключения:

• Участие в планировании и/или проведении исследования (относится к персоналу «АстраЗенека» и/или персоналу в исследовательском центре)
• Гистологически подтвержденный плоскоклеточный рак любой другой первичной анатомической локализации в области головы и шеи (например, околоносовая полость) и неплоскоклеточные гистологии (например. носоглотки или слюнной железы)

• В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением:

  • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания за ≥5 лет до первой дозы исследуемого препарата и с низким потенциальным риском рецидива
  • Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
  • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания, например, рак шейки матки in situ
• Получение последней дозы противораковой терапии (химиотерапия, иммунотерапия, эндокринная терапия, таргетная терапия, биологическая терапия, эмболизация опухоли, моноклональные антитела, другой исследуемый агент) ≤ 21 дня до первой дозы исследуемого препарата
• Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) ≥470 мс, рассчитанный по 3 электрокардиограммам (ЭКГ) с использованием коррекции Фредериции.
• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 28 дней до первой дозы дурвалумаба (MEDI4736) или тремелимумаба, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не должны превышать 10 мг/день преднизона, или эквивалентный кортикостероид
• Любая нерешенная токсичность 2 степени NCI CTCAE от предыдущей противораковой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения.

• Пациенты с невропатией степени > 2 будут оцениваться в каждом конкретном случае и могут быть включены после консультации с врачом-исследователем.

  -- Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой при назначенном им IP (например, потеря слуха) не может быть обоснованно обострено после консультации с врачом-исследователем.

• Любое предшествующее иммуносвязанное нежелательное явление (irAE) ≥3 степени при получении любого предшествующего иммунотерапевтического агента или любое неразрешенное irAE >степени 1
• Аномальные параметры коагуляции (ПВ>15 секунд, АЧТВ>40 секунд и/или МНО>1,5)
• Активное или ранее подтвержденное аутоиммунное заболевание в течение последних 2 лет. ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты с витилиго, болезнью Грейвса или псориазом, не требующие системного лечения (в течение последних 2 лет), не исключаются.
• Активное или ранее документированное воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит)
• История первичного иммунодефицита
• История аллогенной трансплантации органов
• Гиперчувствительность к дурвалумабу (MEDI4736), тремелимумабу или любому вспомогательному веществу в анамнезе.
• Известная или предполагаемая гиперчувствительность к азацитидину или манниту.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, активную язвенную болезнь или гастрит, активные геморрагические диатезы, включая любые известно, что субъект имеет признаки острого или хронического гепатита В, гепатита С или вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования или ставят под угрозу способность субъекта дать письменное информированное согласие
• Известная история предыдущего клинического диагноза туберкулеза
• Неконтролируемая системная грибковая, бактериальная или вирусная инфекция (определяемая как продолжающиеся признаки/симптомы, связанные с инфекцией, без улучшения, несмотря на соответствующие антибиотики, противовирусную терапию и/или другое лечение)
• История лептоменингеального карциноматоза
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до включения в исследование или в течение 30 дней после получения дурвалумаба (MEDI4736) или тремелимумаба.
• Субъекты женского пола, которые беременны, кормят грудью или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не используют эффективный метод контроля над рождаемостью
• Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке исследуемого лечения или интерпретации безопасности пациента или результатов исследования.
• Симптоматические или неконтролируемые метастазы в головной мозг, требующие одновременного лечения, включая, помимо прочего, хирургическое вмешательство, облучение и/или кортикостероиды.
• Субъекты с неконтролируемыми припадками.
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью с момента скрининга до 180 дней после последней дозы терапии азацитидином, дурвалумабом (MEDI4736) и/или тремелимумабом. Кормящие самки должны согласиться не кормить грудью в течение этого периода.