Oralt decitabin (ASTX727) och Durvalumab hos patienter med återkommande och/eller metastaserande huvud- och nackcancer

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informerat samtycke och eventuellt lokalt erforderligt tillstånd (t.ex. HIPAA i UEU:s datasekretessdirektiv i EU) erhållits från försökspersonen innan några protokollrelaterade procedurer utfördes, inklusive screeningutvärderingar
• Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för studiestart eller vuxen man eller kvinna (beroende på myndig ålder definierad som ≥ 18 år)
• Histologiskt bekräftad återkommande eller metastaserande SCCHN (munhåla, orofarynx, hypofarynx eller struphuvud) som inte är mottaglig för behandling med kurativ avsikt (kirurgi eller strålbehandling med eller utan kemoterapi). Patienter som vägrar radikal resektion är berättigade.
• Tumörprogression eller återfall under eller efter behandling med anti-PD1, anti-PDL1, anti-PDL2, anti-CTLA4 eller annan immunkontrollpunktshämmare där den senaste dosen gavs inom 3 månader före studieregistrering.
• Måste ge ett giltigt skriftligt medgivande för att tillhandahålla arkiverad FFPE och/eller nyförvärvad tumörvävnad i syfte att fastställa baslinje PD-L1-status samt samtycke till att tillhandahålla tumörbiopsiprov under och/eller efter behandling.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1 vid registrering
• Förväntad livslängd > 6 månader
• Minst 1 lesion som noggrant kan mätas vid baslinjen som > 10 mm i den längsta diametern (förutom lymfkörtlar som måste ha en kort axel >15 mm) med CT eller MRI och som är lämplig för noggranna upprepade mätningar enligt RECIST 1.1 riktlinjer .

• Tillräcklig normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan (inom 28 dagar före studieregistrering):

  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 per mm3)
  • Trombocytantal ≥ 100 x 109/L (>100 000 per mm3)
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN). Detta kommer inte att gälla patienter med bekräftat Gilberts syndrom (ihållande eller återkommande hyperbilirubinemi som huvudsakligen är okonjugerad i frånvaro av hemolys eller leverpatologi), som endast kommer att tillåtas i samråd med sin läkare.
  • ASAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionell övre normalgräns om inte levermetastaser föreligger, i vilket fall den måste vara ≤ 5x ULN
  • Serumkreatininnivå <1,5 x ULN och CL>40 ml/min med Cockcroft-Gault-formeln (Cockcroft och Gault 1976) eller genom 24-timmars urininsamling för bestämning av kreatininclearance:

Män:

--Kreatinin CL (mL/min) = Vikt (kg) x (140 - Ålder) 72 x serumkreatinin (mg/dL)

Kvinnor:

--Kreatinin CL (mL/min) = Vikt (kg) x (140 - Ålder) x 0,85 72 x serumkreatinin (mg/dL)

• Kvinnliga försökspersoner måste antingen ha icke-reproduktionspotential (dvs. postmenopausala anamnes: ≥60 år gamla och ingen menstruation i ≥1 år utan en alternativ medicinsk orsak; ELLER historia av hysterektomi, ELLER historia av bilateral tubal ligering, ELLER historia av bilateral ooforektomi) eller måste ha ett negativt serumgraviditetstest när studien påbörjas.
• Manliga försökspersoner med en kvinnlig partner i fertil ålder måste förbinda sig till verklig avhållsamhet från heterosexuell kontakt eller förbinda sig att använda manlig kondom plus spermiedödande medel under hela studiens gång, och undvika att bli far till ett barn under studiens gång (inklusive dosavbrott) och i 6 månader efter den sista dosen av azacitidin.
• Alla män och kvinnor i fertil ålder måste använda acceptabla metoder för preventivmedel under hela studien enligt beskrivningen nedan:

Kvinnor i fertil ålder: Rekommendationen är för minst en mycket effektiv preventivmetod under studien och måste gå med på att fortsätta använda sådana försiktighetsåtgärder i 180 dagar efter den sista dosen av prövningsprodukten.

Icke-steriliserade män: Icke-steriliserade manliga patienter som är sexuellt aktiva med en kvinnlig partner i fertil ålder måste använda manlig kondom plus spermiedödande medel från screening till 180 dagar efter den sista dosen av försöksprodukten.

- Försökspersonen är villig och kapabel att följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive follo

Exklusions kriterier:

• Delaktighet i planeringen och/eller genomförandet av studien (gäller AstraZenecas personal och/eller personal på studieplatsen)
• Histologiskt bekräftat skivepitelcancer av någon annan primär anatomisk plats i huvudet och halsen (t. paranasal hålighet) och icke-skivepitologiska histologier (t.ex. nasofarynx eller spottkörtel)

• Historik om en annan primär malignitet förutom:

  • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom ≥5 år före den första dosen av studieläkemedlet och med låg potentiell risk för återfall
  • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom
  • Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom, t.ex. livmoderhalscancer in situ
• Mottagande av den sista dosen av anti-cancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målinriktad terapi, biologisk terapi, tumörembolisering, monoklonala antikroppar, annat prövningsmedel) ≤ 21 dagar före den första dosen av studieläkemedlet
• Medel QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens (QTc) ≥470 ms beräknat från 3 elektrokardiogram (EKG) med hjälp av Fredericias Correction
• Aktuell eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 28 dagar före den första dosen av durvalumab (MEDI4736) eller tremelimumab, med undantag för intranasala och inhalerade kortikosteroider eller systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser, som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison, eller en likvärdig kortikosteroid
• Eventuell olöst toxicitet NCI CTCAE grad 2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena definierade i inklusionskriterierna.

• Patienter med grad > 2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall och kan inkluderas efter samråd med studieläkaren.

  --Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas bli förvärrad av behandling med deras tilldelade IP (t.ex. hörselnedsättning) kan inkluderas efter samråd med studieläkaren.

• Alla tidigare immunrelaterad biverkning av grad ≥3 (irAE) under behandling med något tidigare immunterapimedel, eller någon olöst irAE >Grad 1
• Onormala koagulationsparametrar (PT >15 sekunder, PTT>40 sekunder och/eller INR >1,5)
• Aktiv eller tidigare dokumenterad autoimmun sjukdom under de senaste 2 åren OBS: Patienter med vitiligo, Graves sjukdom eller psoriasis som inte behöver systemisk behandling (inom de senaste 2 åren) är inte uteslutna.
• Aktiv eller tidigare dokumenterad inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, ulcerös kolit)
• Historik av primär immunbrist
• Historik om allogen organtransplantation
• Tidigare överkänslighet mot durvalumab (MEDI4736), tremelimumab eller något hjälpämne
• Känd eller misstänkt överkänslighet mot azacitidin eller mannitol
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna, aktiv magsår eller gastrit, aktiva blödningsdiateser inklusive eventuella försöksperson känd för att ha tecken på akut eller kronisk hepatit B, hepatit C eller humant immunbristvirus (HIV), eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven eller äventyra försökspersonens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke
• Känd historia av tidigare klinisk diagnos av tuberkulos
• Okontrollerad systemisk svamp-, bakterie- eller virusinfektion (definieras som pågående tecken/symtom relaterade till infektionen utan förbättring trots lämplig antibiotika, antiviral terapi och/eller annan behandling)
• Historik av leptomeningeal karcinomatos
• Mottagande av levande försvagad vaccination inom 30 dagar före studiestart eller inom 30 dagar efter mottagande av durvalumab (MEDI4736) eller tremelimumab
• Kvinnliga försökspersoner som är gravida, ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte använder en effektiv preventivmetod
• Varje tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle störa utvärdering av studiebehandling eller tolkning av patientsäkerhet eller studieresultat
• Symtomatiska eller okontrollerade hjärnmetastaser som kräver samtidig behandling, inklusive men inte begränsat till operation, strålning och/eller kortikosteroider.
• Försökspersoner med okontrollerade anfall.
• Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel från screening till 180 dagar efter den sista dosen av azacitidin, durvalumab (MEDI4736) och/eller tremelimumabbehandling. Ammande honor måste gå med på att inte amma under denna period