Orale decitabine (ASTX727) en Durvalumab bij recidiverende en/of gemetastaseerde hoofd-halskankerpatiënten

Inclusiecriteria:

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming en alle lokaal vereiste autorisatie (bijv. HIPAA in de UEU-richtlijn gegevensprivacy in de EU) verkregen van de proefpersoon voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties
• Leeftijd ≥ 18 jaar bij aanvang van de studie of volwassen man of vrouw (volgens meerderjarigheid zoals gedefinieerd als ≥18 jaar)
• Histologisch bevestigd recidiverend of gemetastaseerd SCCHN (mondholte, orofarynx, hypofarynx of strottenhoofd) niet vatbaar voor therapie met curatieve bedoeling (chirurgie of bestralingstherapie met of zonder chemotherapie). Patiënten die radicale resectie weigeren, komen in aanmerking.
• Tumorprogressie of -recidief tijdens of na behandeling met anti-PD1, anti-PDL1, anti-PDL2, anti-CTLA4 of andere immuuncontrolepuntremmers waarbij de meest recente dosis werd gegeven binnen 3 maanden voorafgaand aan de onderzoeksregistratie.
• Moet geldige schriftelijke toestemming geven om gearchiveerde FFPE en/of nieuw verkregen tumorweefsel te verstrekken om de baseline PD-L1-status vast te stellen, evenals toestemming om tijdens en/of na de behandeling een tumorbiopsiemonster te verstrekken.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1 bij inschrijving
• Levensverwachting van > 6 maanden
• Ten minste 1 laesie die bij baseline nauwkeurig kan worden gemeten als > 10 mm in de langste diameter (behalve lymfeklieren die een korte as > 15 mm moeten hebben) met CT of MRI en die geschikt is voor nauwkeurige herhaalde metingen volgens de RECIST 1.1-richtlijnen .

• Adequate normale orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd (binnen 28 dagen voorafgaand aan de onderzoeksregistratie):

  • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 per mm3)
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L (>100.000 per mm3)
  • Serumbilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN). Dit is niet van toepassing op proefpersonen met het syndroom van Gilbert (aanhoudende of terugkerende hyperbilirubinemie die overwegend ongeconjugeerd is bij afwezigheid van hemolyse of leverpathologie), die alleen in overleg met hun arts worden toegelaten.
  • AST (SGOT)/ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het ≤ 5x ULN moet zijn
  • Serumcreatininegehalte <1,5 x ULN en CL>40 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-formule (Cockcroft en Gault 1976) of door 24-uurs urineverzameling voor bepaling van de creatinineklaring:

reuen:

--Creatinine CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 - Leeftijd) 72 x serumcreatinine (mg/dL)

Vrouwtjes:

--Creatinine CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 - Leeftijd) x 0,85 72 x serumcreatinine (mg/dL)

• Vrouwelijke proefpersonen moeten ofwel van niet-reproductief potentieel zijn (dwz postmenopauzaal volgens voorgeschiedenis: ≥60 jaar oud en geen menstruatie gedurende ≥1 jaar zonder alternatieve medische oorzaak; OF voorgeschiedenis van hysterectomie, OF voorgeschiedenis van bilaterale afbinding van de eileiders, OF voorgeschiedenis van bilaterale ovariëctomie) of moet een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij aanvang van het onderzoek.
• Mannelijke proefpersonen met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten zich gedurende de hele studie verplichten tot echte onthouding van heteroseksueel contact of tot het gebruik van een mannencondoom plus zaaddodend middel, en moeten voorkomen dat ze een kind verwekken tijdens de studie (inclusief dosisonderbrekingen). en gedurende 6 maanden na de laatste dosis azacitidine.
• Alle mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten tijdens het onderzoek aanvaardbare anticonceptiemethodes gebruiken, zoals hieronder beschreven:

Vrouwen die zwanger kunnen worden: Aanbeveling is voor ten minste één zeer effectieve anticonceptiemethode tijdens het onderzoek en u moet ermee instemmen dergelijke voorzorgsmaatregelen te blijven gebruiken gedurende 180 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksproduct.

Niet-gesteriliseerde mannen: niet-gesteriliseerde mannelijke patiënten die seksueel actief zijn met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten een mannelijk condoom plus zaaddodend middel gebruiken vanaf de screening tot en met 180 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksproduct.

- De proefpersoon is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief vervolgonderzoeken.

Uitsluitingscriteria:

• Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van de studie (geldt voor medewerkers van AstraZeneca en/of medewerkers op de onderzoekslocatie)
• Histologisch bevestigd plaveiselcelcarcinoom van een andere primaire anatomische locatie in het hoofd en de nek (bijv. neusholte) en niet-squameuze histologieën (bijv. neus-keelholte of speekselklier)

• Geschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve:

  • Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte ≥5 jaar vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en met een laag potentieel risico op recidief
  • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
  • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte, bijvoorbeeld baarmoederhalskanker in situ
• Ontvangst van de laatste dosis antikankertherapie (chemotherapie, immunotherapie, endocriene therapie, gerichte therapie, biologische therapie, tumorembolisatie, monoklonale antilichamen, ander onderzoeksmiddel) ≤ 21 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTc) ≥470 ms berekend op basis van 3 elektrocardiogrammen (ECG's) met behulp van Fredericia's correctie
• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 28 dagen vóór de eerste dosis durvalumab (MEDI4736) of tremelimumab, met uitzondering van intranasale en inhalatiecorticosteroïden of systemische corticosteroïden in fysiologische doses, die niet hoger mogen zijn dan 10 mg prednison per dag, of een gelijkwaardige corticosteroïde
• Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE graad 2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de opnamecriteria.

• Patiënten met neuropathie graad > 2 zullen geval per geval worden beoordeeld en kunnen worden opgenomen na overleg met de onderzoeksarts.

  --Patiënten met onomkeerbare toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat ze verergeren door behandeling met hun toegewezen IP (bijv. gehoorverlies) kunnen worden opgenomen na overleg met de onderzoeksarts.

• Elke eerdere graad ≥3 immuungerelateerde bijwerking (irAE) tijdens het ontvangen van een eerder immunotherapiemiddel, of elke onopgeloste irAE > graad 1
• Abnormale stollingsparameters (PT >15 seconden, PTT>40 seconden en/of INR >1,5)
• Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuunziekte in de afgelopen 2 jaar OPMERKING: Proefpersonen met vitiligo, de ziekte van Grave of psoriasis die geen systemische behandeling nodig hadden (in de afgelopen 2 jaar) worden niet uitgesloten.
• Actieve of eerder gedocumenteerde inflammatoire darmaandoening (bijv. ziekte van Crohn, colitis ulcerosa)
• Geschiedenis van primaire immunodeficiëntie
• Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie
• Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor durvalumab (MEDI4736), tremelimumab of een van de hulpstoffen
• Bekende of vermoede overgevoeligheid voor azacitidine of mannitol
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, actieve maagzweer of gastritis, actieve bloedingsdiathesen inclusief proefpersoon waarvan bekend is dat hij tekenen heeft van acute of chronische hepatitis B, hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (hiv), of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten beperken of het vermogen van de proefpersoon om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen
• Bekende geschiedenis van eerdere klinische diagnose van tuberculose
• Ongecontroleerde systemische schimmel-, bacteriële of virale infectie (gedefinieerd als aanhoudende tekenen/symptomen gerelateerd aan de infectie zonder verbetering ondanks geschikte antibiotica, antivirale therapie en/of andere behandeling)
• Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose
• Ontvangst van levende verzwakte vaccinatie binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek of binnen 30 dagen na ontvangst van durvalumab (MEDI4736) of tremelimumab
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn, borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten met voortplantingsvermogen die geen effectieve methode van anticonceptie gebruiken
• Elke aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de evaluatie van de onderzoeksbehandeling of de interpretatie van patiëntveiligheid of onderzoeksresultaten zou verstoren
• Symptomatische of ongecontroleerde hersenmetastasen die gelijktijdige behandeling vereisen, inclusief maar niet beperkt tot chirurgie, bestraling en/of corticosteroïden.
• Proefpersonen met ongecontroleerde aanvallen.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en die geen effectieve anticonceptie willen toepassen vanaf de screening tot 180 dagen na de laatste dosis azacitidine, durvalumab (MEDI4736) en/of tremelimumab-therapie. Zogende vrouwtjes moeten ermee instemmen gedurende deze periode geen borstvoeding te geven