Decitabina oral (ASTX727) y durvalumab en pacientes con cáncer de cabeza y cuello recurrente y/o metastásico

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente (por ejemplo, HIPAA en la Directiva de privacidad de datos de la UEU en la UE) obtenida del sujeto antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.
• Edad ≥ 18 años al momento de ingresar al estudio o adulto hombre o mujer (según la mayoría de edad definida como ≥ 18 años)
• SCCHN recurrente o metastásico confirmado histológicamente (cavidad oral, orofaringe, hipofaringe o laringe) no susceptible de terapia con intención curativa (cirugía o radioterapia con o sin quimioterapia). Los pacientes que rechazan la resección radical son elegibles.
• Progresión o recurrencia del tumor durante o después del tratamiento con anti-PD1, anti-PDL1, anti-PDL2, anti-CTLA4 u otro inhibidor del punto de control inmunitario donde la dosis más reciente se administró dentro de los 3 meses anteriores al registro del estudio.
• Debe dar un consentimiento válido por escrito para proporcionar FFPE de archivo y/o tejido tumoral recién adquirido con el fin de establecer el estado de PD-L1 inicial, así como el consentimiento para proporcionar una muestra de biopsia tumoral durante y/o después del tratamiento.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 en el momento de la inscripción
• Esperanza de vida > 6 meses
• Al menos 1 lesión que pueda medirse con precisión al inicio como > 10 mm en el diámetro más largo (excepto los ganglios linfáticos que deben tener un eje corto > 15 mm) con TC o RM y que sea adecuada para mediciones repetidas precisas según las directrices RECIST 1.1 .

• Función normal adecuada de órganos y médula como se define a continuación (dentro de los 28 días anteriores al registro en el estudio):

  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 por mm3)
  • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L (>100.000 por mm3)
  • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN). Esto no se aplicará a sujetos con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quienes solo se les permitirá consultar con su médico.
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x límite superior institucional de la normalidad a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤ 5 x LSN
  • Nivel de creatinina sérica <1,5 x LSN y CL>40 ml/min por la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o por recolección de orina de 24 horas para determinar el aclaramiento de creatinina:

Hombres:

--Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Edad) 72 x creatinina sérica (mg/dL)

Hembras:

--Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Edad) x 0,85 72 x creatinina sérica (mg/dL)

• Las mujeres deben tener potencial no reproductivo (es decir, posmenopáusicas por antecedentes: ≥ 60 años y sin menstruación durante ≥ 1 año sin una causa médica alternativa; O antecedentes de histerectomía, O antecedentes de ligadura de trompas bilateral, O antecedentes de ovariectomía bilateral) o debe tener una prueba de embarazo en suero negativa al ingresar al estudio.
• Los sujetos masculinos con una pareja femenina en edad fértil deben comprometerse a una verdadera abstinencia del contacto heterosexual o comprometerse a usar un condón masculino más espermicida durante el transcurso del estudio, y evitar engendrar un hijo durante el transcurso del estudio (incluidas las interrupciones de la dosis) y durante los 6 meses siguientes a la última dosis de azacitidina.
• Todos los hombres y mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos aceptables durante todo el estudio, como se describe a continuación:

Mujeres en edad fértil: la recomendación es por lo menos un método anticonceptivo altamente efectivo durante el estudio y deben aceptar continuar usando tales precauciones durante 180 días después de la última dosis del producto en investigación.

Hombres no esterilizados: los pacientes masculinos no esterilizados que son sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben usar condón masculino más espermicida desde la selección hasta 180 días después de la última dosis del producto en investigación.

-El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluidos los siguientes

Criterio de exclusión:

• Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica al personal de AstraZeneca y/o al personal en el sitio del estudio)
• Carcinoma de células escamosas confirmado histológicamente de cualquier otra localización anatómica primaria en la cabeza y el cuello (p. cavidad paranasal) e histologías no escamosas (p. nasofaringe o glándula salival)

• Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por:

  • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥5 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y de bajo riesgo potencial de recurrencia
  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
  • Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad, por ejemplo, cáncer de cuello uterino in situ
• Recepción de la última dosis de terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales, otro agente en investigación) ≤ 21 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio
• Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) utilizando la corrección de Fredericia
• Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de durvalumab (MEDI4736) o tremelimumab, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona, o un corticosteroide equivalente
• Cualquier toxicidad no resuelta de grado 2 de NCI CTCAE de una terapia anticancerígena anterior, con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión.

• Los pacientes con neuropatía de grado > 2 se evaluarán caso por caso y se podrán incluir después de consultar con el médico del estudio.

  --Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se exacerbe por el tratamiento con su PI asignado (p. ej., pérdida de la audición) pueden incluirse después de consultar con el médico del estudio.

• Cualquier evento adverso relacionado con el sistema inmunitario (irAE) anterior de Grado ≥3 mientras recibía cualquier agente de inmunoterapia anterior, o cualquier irAE > Grado 1 no resuelto
• Parámetros de coagulación anormales (PT >15 segundos, PTT >40 segundos y/o INR >1,5)
• Enfermedad autoinmune activa o previamente documentada en los últimos 2 años NOTA: Los sujetos con vitíligo, enfermedad de Grave o psoriasis que no requieren tratamiento sistémico (en los últimos 2 años) no están excluidos.
• Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previamente documentada (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa)
• Historia de inmunodeficiencia primaria
• Antecedentes de trasplante alogénico de órganos.
• Antecedentes de hipersensibilidad a durvalumab (MEDI4736), tremelimumab o cualquier excipiente
• Hipersensibilidad conocida o sospechada a azacitidina o manitol
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, infarto de miocardio en los últimos 6 meses, úlcera péptica activa o gastritis, diátesis hemorrágica activa, incluida cualquier sujeto que se sabe que tiene evidencia de hepatitis B aguda o crónica, hepatitis C o virus de inmunodeficiencia humana (VIH), o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o comprometerían la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito
• Antecedentes conocidos de diagnóstico clínico previo de tuberculosis.
• Infección fúngica, bacteriana o viral sistémica no controlada (definida como signos/síntomas continuos relacionados con la infección que no mejoran a pesar de los antibióticos apropiados, terapia antiviral u otro tratamiento)
• Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea
• Recibir la vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio o dentro de los 30 días posteriores a la recepción de durvalumab (MEDI4736) o tremelimumab
• Sujetos femeninos que están embarazadas, amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están empleando un método eficaz de control de la natalidad
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.
• Metástasis cerebrales sintomáticas o no controladas que requieren tratamiento concurrente, incluidos, entre otros, cirugía, radiación y/o corticosteroides.
• Sujetos con convulsiones no controladas.
• Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo efectivo desde la detección hasta 180 días después de la última dosis de azacitidina, durvalumab (MEDI4736) y/o terapia con tremelimumab. Las hembras lactantes deben aceptar no amamantar durante este período.