POETIG-próba – POnatinib az imatinibbel szembeni rezisztencia után a GIST-ben (POETIG)

Bevételi kritériumok:

• 18 év feletti férfi vagy női betegek
• GIST az imatinib kudarcával vagy intoleranciájával, vagy mindhárom jóváhagyott TKI kudarcával/intoleranciájával, a következőképpen definiálva:
• Szövettanilag igazolt áttétes és/vagy nem reszekálható GIST (elsődleges KIT-et vagy PDGFRA-mutációt tartalmaz) az imatinib (A és B kohorsz) vagy mindhárom jóváhagyott TKI (C kohorsz) sikertelensége vagy intoleranciája után. Ha a korábbi TKI-kezelés neoadjuváns terápia volt, akkor a relapszusnak a neoadjuváns terápia során kellett bekövetkeznie ahhoz, hogy sikertelennek tekintsük.
• Az A kohorszba tartozó betegeknél klinikai rezisztencia mutációt kell kimutatni bármely más exonban, vagy nem kell rezisztenciamutációt, de CT vagy MRI képalkotással bizonyítottnak kell lennie a progresszióra. A B kohorszba tartozó betegeknek bizonyítottnak kell lenniük a KIT 13-as exonjában aktiválódó rezisztencia mutációra (a progresszív elváltozások közvetlen szekvenálása vagy folyadékbiopszia alapján).
• Mérhető betegség a módosított RECIST 1.1 szerint (Demetri et al., 2013). A korábban besugárzott területen lévő elváltozás mérhető betegségnek tekinthető, amennyiben objektív bizonyíték áll rendelkezésre a lézió progressziójára a vizsgálatba való felvétel előtt
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0, 1 vagy 2
• Megfelelő májfunkció a következő kritériumok szerint:
• A szérum összbilirubin ≤1,5-szerese a normál felső határának (ULN), kivéve, ha Gilbert-szindróma miatt van
• ALT (alanin aminotranszferáz) ≤2,5×ULN vagy ≤5,0×ULN, ha májmetasztázisok vannak jelen
• AST (aszpartát aminotranszferáz) ≤2,5×ULN vagy ≤5,0×ULN, ha májmetasztázisok vannak jelen
• Megfelelő vesefunkció a következő kritériumok szerint:
• Szérum kreatinin
• Megfelelő hasnyálmirigy-funkció a következő kritériumok szerint:
• Szérum lipáz és amiláz ≤1,5 ​​× ULN
• Fogamzóképes korú betegek esetében a negatív terhességi tesztet a felvétel előtt dokumentálni kell
• A termékeny női és férfibetegeknek bele kell állapodniuk, hogy hatékony fogamzásgátlási módot alkalmaznak szexuális partnereikkel a jelen vizsgálathoz szükséges tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlap aláírásától az írásos beleegyező nyilatkozat kezelésének befejezését követő 4 hónapig.
• A tervezett látogatások és tanulmányi eljárások betartására való hajlandóság és képesség
• Teljesen felépült (≤ 1. fokozat vagy visszatért a kiindulási értékre, vagy visszafordíthatatlannak tekinthető) a korábbi rákterápia akut hatásaiból a vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdése előtt

Kizárási kritériumok:

1. Olyan betegek, akiknél hiányoznak a KIT vagy a PDGFRA elsődleges mutációi (beleértve a szukcinát-dehidrogenáz (SDH) hiányos GIST-t)
2. Nagy műtét a terápia megkezdése előtt 28 napon belül
3. Vérzési rendellenesség anamnézisében
4. Akut hasnyálmirigy-gyulladás a kórtörténetben a vizsgálatot követő 1 éven belül vagy krónikus hasnyálmirigy-gyulladás
5. Alkohollal és/vagy kábítószerrel való visszaélés története
6. Nem kontrollált hipertrigliceridémia (trigliceridek >450 mg/dl)
7. Klinikailag jelentős, nem kontrollált vagy aktív szív- és érrendszeri betegség, vagy egyéb artériás vagy vénás érelzáródásos betegség, különösen, de nem kizárólagosan: szívizominfarktus a felvételt megelőző 6 hónapon belül; instabil angina a felvételt megelőző 6 hónapon belül; pangásos szívelégtelenség a felvételt megelőző 6 hónapon belül. beiratkozás vagy bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) kisebb, mint a normál alsó határa a helyi intézményi standardoknak megfelelően Klinikailag jelentős (a kezelőorvos által meghatározott) pitvari aritmia anamnézisében Bármely anamnézisben szereplő kamrai aritmia Cerebrovascularis baleset vagy tranziens ischaemiás roham a kezelést megelőző 6 hónapon belül beiratkozás Bármilyen anamnézisében revaszkularizációt igénylő perifériás artériás elzáródásos betegség Vénás thromboembolia, beleértve a mélyvénás trombózist vagy tüdőembóliát a felvételt megelőző 6 hónapon belül
8. Nem kontrollált magas vérnyomás (diasztolés vérnyomás > 90 Hgmm; szisztolés > 140 Hgmm). A magas vérnyomásban szenvedő betegeket a vizsgálatba való belépéskor kezelés alatt kell tartani a vérnyomás szabályozása érdekében
9. Olyan gyógyszerek szedése, amelyekről ismert, hogy Torsades de Pointes-hoz társulnak (A függelék)
10. Bármilyen olyan gyógyszer vagy gyógynövény-kiegészítő szedése, amelyekről ismert, hogy erős CYP3A4 inhibitorok, legalább 14 nappal a ponatinib első adagja előtt (B függelék)
11. Folyamatos vagy aktív fertőzés. Ez magában foglalja, de nem kizárólagosan, az intravénás antibiotikumok szükségességét
12. Az emberi immunhiány vírus ismert története. Előzetes dokumentáció vagy ismert előzmények hiányában nincs szükség tesztelésre
13. Terhes vagy szoptató
14. Malabszorpciós szindróma vagy egyéb gyomor-bélrendszeri betegség, amely befolyásolhatja a vizsgált gyógyszer orális felszívódását
15. Azok a személyek, akiknek a kórelőzményében más rosszindulatú daganat szerepel, kivéve az in situ méhnyakrákot, a bőr bazálissejtes vagy laphámsejtes karcinómáját, nem támogathatók, kivéve, ha legalább 5 éve betegségtől mentesek voltak, és a vizsgálatot végző személy szerint alacsony a kockázata a rosszindulatú daganat kiújulásának, VAGY ha a másik elsődleges rosszindulatú daganat jelenleg nem klinikailag jelentős, és nem igényel aktív beavatkozást.
16. Bármely jóváhagyott TKI vagy vizsgálati ágens használata a vizsgált gyógyszer beadása előtt 2 héten belül vagy a szer 6 felezési idejében, attól függően, hogy melyik a hosszabb
17. Bármilyen állapot vagy betegség, amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyezteti a beteg biztonságát vagy zavarja a gyógyszer értékelését
18. Az apoplektikus sértés története