POETIG-onderzoek - POnatinib na weerstand tegen imatinib bij GIST (POETIG)

Inclusiecriteria:

• Mannelijke of vrouwelijke patiënten ≥18 jaar oud
• GIST met falen of intolerantie voor imatinib of falen/intolerantie voor alle drie goedgekeurde TKI's gedefinieerd als:
• Histologisch bevestigde gemetastaseerde en/of inoperabele GIST (met een primaire KIT- of PDGFRA-mutatie) na falen of intolerantie van imatinib (cohort A en B) of alle drie de goedgekeurde TKI's (cohort C). Als eerdere TKI-behandeling neoadjuvante therapie was, moet er tijdens de neoadjuvante therapie een terugval zijn opgetreden om het als mislukte therapie te beschouwen
• Patiënten in cohort A moeten bewijs hebben van klinische resistentiemutaties in een ander exon of geen resistentiemutatie maar bewijs van progressie door middel van CT- of MRI-beeldvorming. Patiënten in cohort B moeten bewijs hebben van een activerende resistentiemutatie in KIT exon 13 (door directe sequentiebepaling van voortschrijdende laesies of door vloeibare biopsie).
• Meetbare ziekte volgens gewijzigde RECIST 1.1 (Demetri et al., 2013). Een laesie in een eerder bestraald gebied komt in aanmerking om als meetbare ziekte te worden beschouwd, zolang er objectief bewijs is van progressie van de laesie voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0, 1 of 2
• Adequate leverfunctie zoals gedefinieerd door de volgende criteria:
• Totaal serumbilirubine ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal (ULN), tenzij vanwege het syndroom van Gilbert
• ALAT (Alanine Aminotransferase) ≤2,5×ULN of ≤5,0xULN als levermetastasen aanwezig zijn
• ASAT (aspartaataminotransferase) ≤2,5×ULN of ≤5,0xULN als levermetastasen aanwezig zijn
• Adequate nierfunctie zoals gedefinieerd door het volgende criterium:
• Serumcreatinine
• Adequate pancreasfunctie zoals gedefinieerd door het volgende criterium:
• Serumlipase en amylase ≤1,5×ULN
• Voor patiënten die zwanger kunnen worden, moet een negatieve zwangerschapstest worden gedocumenteerd voorafgaand aan inschrijving
• Vrouwelijke en mannelijke patiënten die vruchtbaar zijn, moeten ermee instemmen een effectieve vorm van anticonceptie te gebruiken met hun seksuele partners vanaf de ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming voor dit onderzoek tot 4 maanden na het einde van de behandeling. Verlenen van schriftelijke geïnformeerde toestemming
• Bereidheid en vermogen om geplande bezoeken en studieprocedures na te leven
• Volledig hersteld (≤ Graad 1 of teruggekeerd naar baseline of onomkeerbaar geacht) van de acute effecten van eerdere kankertherapie vóór aanvang van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten zonder primaire mutaties van KIT of PDGFRA (waaronder succinaat-dehydrogenase(SDH)-deficiënte GIST)
2. Grote operatie binnen 28 dagen voorafgaand aan het starten van de therapie
3. Geschiedenis van bloedingsstoornis
4. Voorgeschiedenis van acute pancreatitis binnen 1 jaar na studie of voorgeschiedenis van chronische pancreatitis
5. Geschiedenis van alcohol- en / of drugsmisbruik
6. Ongecontroleerde hypertriglyceridemie (triglyceriden >450 mg/dL)
7. Klinisch significante, ongecontroleerde of actieve cardiovasculaire aandoeningen, of andere arteriële of veneuze vasculaire occlusieziekten, met name inclusief, maar niet beperkt tot: Myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan opname Instabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan opname Congestief hartfalen binnen 6 maanden voorafgaand aan opname inschrijving, of linkerventrikelejectiefractie (LVEF) lager dan de ondergrens van normaal volgens lokale instellingsnormen Voorgeschiedenis van klinisch significante (zoals bepaald door de behandelend arts) atriale aritmie Elke voorgeschiedenis van ventriculaire aritmie Cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving Elke voorgeschiedenis van perifere arteriële occlusieve ziekte die revascularisatie vereist Veneuze trombo-embolie inclusief diepe veneuze trombose of longembolie binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving
8. Ongecontroleerde hypertensie (diastolische bloeddruk >90 mm Hg; systolische >140 mm Hg). Patiënten met hypertensie moeten bij aanvang van het onderzoek onder behandeling zijn om de bloeddruk onder controle te krijgen
9. Medicijnen gebruiken waarvan bekend is dat ze verband houden met torsades de pointes (bijlage A)
10. Inname van medicijnen of kruidensupplementen waarvan bekend is dat ze sterke CYP3A4-remmers zijn binnen ten minste 14 dagen vóór de eerste dosis ponatinib (bijlage B)
11. Lopende of actieve infectie. Dit omvat, maar is niet beperkt tot, de vereiste voor intraveneuze antibiotica
12. Bekende geschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus. Testen is niet vereist bij afwezigheid van voorafgaande documentatie of bekende geschiedenis
13. Zwanger of borstvoeding
14. Malabsorptiesyndroom of andere gastro-intestinale aandoeningen die de orale absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel kunnen beïnvloeden
15. Personen met een voorgeschiedenis van een andere maligniteit, anders dan baarmoederhalskanker in situ, basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, komen niet in aanmerking, behalve als ze ten minste 5 jaar ziektevrij zijn en door de onderzoeker worden geacht een laag risico hebben op herhaling van die maligniteit OF als de andere primaire maligniteit momenteel niet klinisch significant is en geen actieve interventie vereist.
16. Gebruik van goedgekeurde TKI's of onderzoeksgeneesmiddelen binnen 2 weken of 6 halfwaardetijden van het middel, afhankelijk van welke langer is, voorafgaand aan het ontvangen van het onderzoeksgeneesmiddel
17. Elke aandoening of ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de patiënt in gevaar zou brengen of de beoordeling van het geneesmiddel zou verstoren
18. Geschiedenis van apoplectische belediging