POETIG-forsøg - POnatinib efter modstand mod imatinib i GIST (POETIG)

Inklusionskriterier:

• Mandlige eller kvindelige patienter ≥18 år
• GIST med svigt eller intolerance over for imatinib eller svigt/intolerance over for alle tre godkendte TKI'er defineret som:
• Histologisk bekræftet metastatisk og/eller ikke-operabel GIST (med en primær KIT- eller PDGFRA-mutation) efter svigt eller intolerance af imatinib (kohorte A og B) eller alle tre godkendte TKI'er (kohorte C). Hvis tidligere TKI-behandling var neoadjuverende terapi, skal tilbagefald være opstået under den neoadjuverende terapi for at betragte det som mislykket terapi
• Patienter i kohorte A skal have evidens for kliniske resistensmutationer i enhver anden exon eller ingen resistensmutation, men evidens for progression ved CT- eller MRI-billeddannelse. Patienter i kohorte B skal have bevis for en aktiverende resistensmutation i KIT exon 13 (ved direkte sekventering af fremadskridende læsioner eller ved flydende biopsi).
• Målbar sygdom pr. modificeret RECIST 1.1 (Demetri et al., 2013). En læsion i et tidligere bestrålet område er berettiget til at blive betragtet som målbar sygdom, så længe der er objektive beviser for progression af læsionen før studieindskrivning
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0, 1 eller 2
• Tilstrækkelig leverfunktion som defineret af følgende kriterier:
• Total serumbilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrænse (ULN), medmindre det skyldes Gilberts syndrom
• ALT (Alanine Aminotransferase) ≤2,5×ULN eller ≤5,0xULN, hvis levermetastaser er til stede
• AST (aspartataminotransferase) ≤2,5×ULN eller ≤5,0xULN, hvis levermetastaser er til stede
• Tilstrækkelig nyrefunktion som defineret af følgende kriterium:
• Serum kreatinin
• Tilstrækkelig bugspytkirtelfunktion som defineret af følgende kriterium:
• Serumlipase og amylase ≤1,5×ULN
• For patienter i den fødedygtige alder skal en negativ graviditetstest dokumenteres før indskrivning
• Kvindelige og mandlige patienter, der er fertile, skal acceptere at bruge en effektiv præventionsform med deres seksuelle partnere fra underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeformular for denne undersøgelse til 4 måneder efter afslutningen af ​​behandlingens levering af skriftligt informeret samtykke
• Vilje og evne til at overholde planlagte besøg og studieprocedurer
• Fuldstændig restitueret (≤ grad 1 eller vendt tilbage til baseline eller anset for irreversibel) fra de akutte virkninger af tidligere kræftbehandling før påbegyndelse af studiets lægemiddelbehandling

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter, der mangler primære mutationer af KIT eller PDGFRA (inklusive succinat-dehydrogenase(SDH)-deficient GIST)
2. Større operation inden for 28 dage før påbegyndelse af behandlingen
3. Anamnese med blødningsforstyrrelse
4. Anamnese med akut pancreatitis inden for 1 års undersøgelse eller anamnese med kronisk pancreatitis
5. Anamnese med alkohol- og/eller stofmisbrug
6. Ukontrolleret hypertriglyceridæmi (triglycerider >450 mg/dL)
7. Klinisk signifikant, ukontrolleret eller aktiv kardiovaskulær sygdom eller andre arterielle eller venøse vaskulære okklusionssygdomme specifikt inklusive, men ikke begrænset til: Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før optagelse Ustabil angina inden for 6 måneder før indskrivning Kongestiv hjertesvigt inden for 6 måneder før indrullering eller venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) mindre end den nedre normalgrænse pr. lokale institutionelle standarder Anamnese med klinisk signifikant (som bestemt af den behandlende læge) atriel arytmi Enhver anamnese med ventrikulær arytmi Cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før indskrivning Enhver historie med perifer arteriel okklusiv sygdom, der kræver revaskularisering Venøs tromboemboli inklusive dyb venøs trombose eller lungeemboli inden for 6 måneder før indskrivning
8. Ukontrolleret hypertension (diastolisk blodtryk >90 mm Hg; systolisk >140 mm Hg). Patienter med hypertension bør være under behandling ved start af undersøgelsen for at opnå blodtrykskontrol
9. Indtagelse af medicin, der vides at være forbundet med Torsades de Pointes (bilag A)
10. Indtagelse af medicin eller naturlægemidler, der vides at være stærke hæmmere af CYP3A4 inden for mindst 14 dage før den første dosis af ponatinib (bilag B)
11. Igangværende eller aktiv infektion. Dette omfatter, men er ikke begrænset til, kravet om intravenøs antibiotika
12. Kendt historie med human immundefektvirus. Test er ikke påkrævet i mangel af forudgående dokumentation eller kendt historie
13. Gravid eller ammende
14. Malabsorptionssyndrom eller anden gastrointestinal sygdom, der kan påvirke oral absorption af undersøgelseslægemidlet
15. Personer med en anamnese med en anden malignitet, bortset fra livmoderhalskræft in situ, basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden, er ikke berettigede, undtagen hvis de har været sygdomsfrie i mindst 5 år og vurderes af investigator til at have lav risiko for tilbagefald af den malignitet ELLER hvis den anden primære malignitet hverken er klinisk signifikant i øjeblikket eller kræver aktiv intervention.
16. Brug af godkendte TKI'er eller forsøgsmidler inden for 2 uger eller 6 halveringstider af midlet, alt efter hvad der er længst, før modtagelse af studielægemidlet
17. Enhver tilstand eller sygdom, der efter investigatorens mening ville kompromittere patientsikkerheden eller forstyrre evalueringen af ​​lægemidlet
18. Historie om apoplektisk fornærmelse