Essai POETIG - POnatinib après résistance à l'imatinib dans les GIST (POETIG)

Critère d'intégration:

• Patients masculins ou féminins ≥18 ans
• GIST avec échec ou intolérance à l'imatinib ou échec/intolérance aux trois ITK approuvés définis comme :
• GIST métastatique et/ou non résécable confirmé histologiquement (portant une mutation primaire de KIT ou PDGFRA) après échec ou intolérance à l'imatinib (cohorte A et B) ou aux trois ITK approuvés (cohorte C). Si le traitement antérieur par ITK était un traitement néoadjuvant, une rechute doit s'être produite pendant le traitement néoadjuvant afin de considérer qu'il s'agit d'un traitement en échec
• Les patients de la cohorte A doivent présenter des signes de mutations de résistance clinique dans tout autre exon ou aucune mutation de résistance mais des signes de progression par imagerie CT ou IRM. Les patients de la Cohorte B doivent avoir la preuve d'une mutation de résistance activatrice dans l'exon 13 de KIT (par séquençage direct des lésions évolutives ou par biopsie liquide).
• Maladie mesurable selon RECIST 1.1 modifié (Demetri et al., 2013). Une lésion dans une zone précédemment irradiée est éligible pour être considérée comme une maladie mesurable tant qu'il existe une preuve objective de la progression de la lésion avant l'inscription à l'étude
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2
• Fonction hépatique adéquate telle que définie par les critères suivants :
• Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN), sauf si elle est due au syndrome de Gilbert
• ALT (alanine aminotransférase) ≤ 2,5 × LSN ou ≤ 5,0 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes
• AST (Aspartate Aminotransférase) ≤ 2,5 × LSN ou ≤ 5,0 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes
• Fonction rénale adéquate telle que définie par le critère suivant :
• Créatinine sérique
• Fonction pancréatique adéquate telle que définie par le critère suivant :
• Lipase et amylase sériques ≤ 1,5 × LSN
• Pour les patientes en âge de procréer, un test de grossesse négatif doit être documenté avant l'inscription
• Les patients féminins et masculins fertiles doivent accepter d'utiliser une forme efficace de contraception avec leurs partenaires sexuels à partir de la signature du formulaire de consentement éclairé pour cette étude jusqu'à 4 mois après la fin du traitement Fourniture d'un consentement éclairé écrit
• Volonté et capacité à se conformer aux visites prévues et aux procédures d'étude
• Complètement récupéré (≤ Grade 1 ou retour à la ligne de base ou jugé irréversible) des effets aigus d'un traitement anticancéreux antérieur avant le début du traitement médicamenteux à l'étude

Critère d'exclusion:

1. Patients dépourvus de mutations primaires de KIT ou de PDGFRA (y compris les GIST déficients en succinate-déshydrogénase (SDH))
2. Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant le début du traitement
3. Antécédents de trouble de la coagulation
4. Antécédents de pancréatite aiguë dans l'année suivant l'étude ou antécédents de pancréatite chronique
5. Antécédents d'abus d'alcool et/ou de drogues
6. Hypertriglycéridémie non contrôlée (triglycérides > 450 mg/dL)
7. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative, non contrôlée ou active, ou autres maladies d'occlusion vasculaire artérielle ou veineuse, y compris, mais sans s'y limiter : Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription Angor instable dans les 6 mois précédant l'inscription Insuffisance cardiaque congestive dans les 6 mois précédant l'inscription ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure à la limite inférieure de la normale selon les normes institutionnelles locales Antécédents d'arythmie auriculaire cliniquement significative (tel que déterminé par le médecin traitant) Antécédents d'arythmie ventriculaire Accident vasculaire cérébral ou accident ischémique inscription Tout antécédent de maladie occlusive artérielle périphérique nécessitant une revascularisation Thromboembolie veineuse, y compris thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire dans les 6 mois précédant l'inscription
8. Hypertension non contrôlée (pression artérielle diastolique > 90 mm Hg ; systolique > 140 mm Hg). Les patients souffrant d'hypertension doivent être sous traitement à l'entrée dans l'étude pour contrôler la pression artérielle
9. Prendre des médicaments connus pour être associés aux torsades de pointes (annexe A)
10. Prendre des médicaments ou des suppléments à base de plantes connus pour être de puissants inhibiteurs du CYP3A4 au moins 14 jours avant la première dose de ponatinib (annexe B)
11. Infection en cours ou active. Cela inclut, mais sans s'y limiter, l'exigence d'antibiotiques intraveineux
12. Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine. Le test n'est pas requis en l'absence de documentation préalable ou d'antécédents connus
13. Enceinte ou allaitante
14. Syndrome de malabsorption ou autre maladie gastro-intestinale pouvant affecter l'absorption orale du médicament à l'étude
15. Les personnes ayant des antécédents d'une tumeur maligne différente, autre que le cancer du col de l'utérus in situ, le carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, ne sont pas éligibles, sauf si elles sont indemnes depuis au moins 5 ans, et sont considérées par l'investigateur comme être à faible risque de récidive de cette tumeur maligne OU si l'autre tumeur maligne primaire n'est actuellement ni cliniquement significative ni nécessitant une intervention active.
16. Utilisation de tout TKI approuvé ou agent expérimental dans les 2 semaines ou 6 demi-vies de l'agent, selon la plus longue des deux, avant de recevoir le médicament à l'étude
17. Toute affection ou maladie qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait la sécurité du patient ou interférerait avec l'évaluation du médicament
18. Antécédents d'insulte apoplectique