Ensaio POETIG - POnatinib após resistência ao Imatinib em GIST (POETIG)

Critério de inclusão:

• Pacientes do sexo masculino ou feminino ≥18 anos
• GIST com falha ou intolerância ao imatinibe ou falha/intolerância aos três TKIs aprovados definidos como:
• GIST metastático e/ou irressecável confirmado histologicamente (abrigando um KIT primário ou mutação PDGFRA) após falha ou intolerância ao imatinibe (coorte A e B) ou todos os três TKIs aprovados (coorte C). Se o tratamento anterior com TKI foi terapia neoadjuvante, então a recidiva deve ter ocorrido durante a terapia neoadjuvante para considerar falha na terapia
• Os pacientes na Coorte A devem ter evidências de mutações de resistência clínica em qualquer outro éxon ou nenhuma mutação de resistência, mas evidência de progressão por tomografia computadorizada ou ressonância magnética. Os pacientes da Coorte B devem ter evidências de uma mutação de resistência ativadora no exon 13 do KIT (por sequenciamento direto de lesões progressivas ou por biópsia líquida).
• Doença mensurável por RECIST 1.1 modificado (Demetri et al., 2013). Uma lesão em uma área previamente irradiada é elegível para ser considerada uma doença mensurável, desde que haja evidência objetiva de progressão da lesão antes da inclusão no estudo
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2
• Função hepática adequada definida pelos seguintes critérios:
• Bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​x limite superior do normal (LSN), a menos que devido à síndrome de Gilbert
• ALT (Alanina Aminotransferase) ≤2,5×ULN ou ≤5,0xULN se metástases hepáticas estiverem presentes
• AST (Aspartato Aminotransferase) ≤2,5×ULN ou ≤5,0xULN se metástases hepáticas estiverem presentes
• Função renal adequada definida pelo seguinte critério:
• Creatinina sérica
• Função pancreática adequada definida pelo seguinte critério:
• Lipase sérica e amilase ≤1,5 ​​× LSN
• Para pacientes com potencial para engravidar, um teste de gravidez negativo deve ser documentado antes da inscrição
• Pacientes do sexo feminino e masculino que são férteis devem concordar em usar uma forma eficaz de contracepção com seus parceiros sexuais desde a assinatura do formulário de consentimento informado para este estudo até 4 meses após o Termo de Tratamento do consentimento informado por escrito
• Vontade e capacidade de cumprir as visitas agendadas e os procedimentos do estudo
• Totalmente recuperado (≤ Grau 1 ou retornado à linha de base ou considerado irreversível) dos efeitos agudos da terapia anterior contra o câncer antes do início do tratamento medicamentoso do estudo

Critério de exclusão:

1. Pacientes sem mutações primárias de KIT ou PDGFRA (incluindo GIST deficiente em Succinato-Desidrogenase (SDH))
2. Cirurgia de grande porte nos 28 dias anteriores ao início da terapia
3. História de distúrbio hemorrágico
4. História de pancreatite aguda dentro de 1 ano de estudo ou história de pancreatite crônica
5. Histórico de abuso de álcool e/ou drogas
6. Hipertrigliceridemia não controlada (triglicerídeos >450 mg/dL)
7. Doença cardiovascular ativa, não controlada ou clinicamente significativa, ou outras doenças de oclusão vascular arterial ou venosa especificamente, incluindo, mas não restritas a: Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inscrição Angina instável dentro de 6 meses antes da inscrição Insuficiência cardíaca congestiva dentro de 6 meses antes da inscrição inscrição, ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) menor que o limite inferior do normal de acordo com os padrões institucionais locais História de arritmia atrial clinicamente significativa (conforme determinado pelo médico responsável) Qualquer história de arritmia ventricular Acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório nos 6 meses anteriores à inscrição Qualquer história de doença arterial oclusiva periférica que exija revascularização Tromboembolismo venoso, incluindo trombose venosa profunda ou embolia pulmonar nos 6 meses anteriores à inscrição
8. Hipertensão não controlada (pressão arterial diastólica > 90 mm Hg; sistólica > 140 mm Hg). Pacientes com hipertensão devem estar sob tratamento no início do estudo para efetuar o controle da pressão arterial
9. Tomar medicamentos conhecidos por estarem associados a Torsades de Pointes (Apêndice A)
10. Tomando quaisquer medicamentos ou suplementos de ervas que sejam inibidores fortes do CYP3A4 pelo menos 14 dias antes da primeira dose de ponatinibe (Apêndice B)
11. Infecção contínua ou ativa. Isso inclui, mas não está limitado ao requisito de antibióticos intravenosos
12. História conhecida do vírus da imunodeficiência humana. O teste não é necessário na ausência de documentação prévia ou histórico conhecido
13. Grávida ou amamentando
14. Síndrome de má absorção ou outra doença gastrointestinal que possa afetar a absorção oral do medicamento do estudo
15. Indivíduos com histórico de outra malignidade, exceto câncer cervical in situ, carcinoma basocelular ou carcinoma espinocelular da pele, são inelegíveis, exceto se estiverem livres de doença por pelo menos 5 anos e forem considerados pelo investigador como estar em baixo risco de recorrência dessa malignidade OU se a outra malignidade primária não for clinicamente significativa nem exigir intervenção ativa.
16. Uso de quaisquer TKIs ou agentes experimentais aprovados dentro de 2 semanas ou 6 meias-vidas do agente, o que for mais longo, antes de receber o medicamento do estudo
17. Qualquer condição ou doença que, na opinião do investigador, comprometa a segurança do paciente ou interfira na avaliação do medicamento
18. História do insulto apoplético