POETIG-Studie – Ponatinib nach Resistenz gegen Imatinib bei GIST (POETIG)

Einschlusskriterien:

• Männliche oder weibliche Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren
• GIST mit Versagen oder Unverträglichkeit gegenüber Imatinib oder Versagen/Unverträglichkeit gegenüber allen drei zugelassenen TKI, definiert als:
• Histologisch bestätigter metastasierter und/oder inoperabler GIST (mit einer primären KIT- oder PDGFRA-Mutation) nach Versagen oder Unverträglichkeit von Imatinib (Kohorte A und B) oder aller drei zugelassenen TKI (Kohorte C). Wenn die vorangegangene TKI-Behandlung eine neoadjuvante Therapie war, muss während der neoadjuvanten Therapie ein Rückfall aufgetreten sein, um sie als Therapieversagen zu betrachten
• Patienten in Kohorte A müssen einen Nachweis für klinische Resistenzmutationen in einem anderen Exon oder keine Resistenzmutation, aber einen Nachweis für eine Progression durch CT- oder MRT-Bildgebung haben. Bei Patienten in Kohorte B muss eine aktivierende Resistenzmutation im KIT-Exon 13 nachweisbar sein (durch direkte Sequenzierung fortschreitender Läsionen oder durch Flüssigbiopsie).
• Messbare Erkrankung gemäß modifiziertem RECIST 1.1 (Demetri et al., 2013). Eine Läsion in einem zuvor bestrahlten Bereich kann als messbare Krankheit betrachtet werden, solange es vor Studieneinschluss objektive Hinweise auf ein Fortschreiten der Läsion gibt
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2
• Angemessene Leberfunktion, definiert durch die folgenden Kriterien:
• Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer bei Gilbert-Syndrom
• ALT (Alanin-Aminotransferase) ≤ 2,5 x ULN oder ≤ 5,0 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen
• AST (Aspartataminotransferase) ≤ 2,5 x ULN oder ≤ 5,0 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen
• Angemessene Nierenfunktion, definiert durch das folgende Kriterium:
• Serumkreatinin
• Angemessene Pankreasfunktion, definiert durch das folgende Kriterium:
• Serumlipase und -amylase ≤ 1,5 × ULN
• Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss vor der Aufnahme ein negativer Schwangerschaftstest dokumentiert werden
• Weibliche und männliche Patientinnen, die fruchtbar sind, müssen zustimmen, bei ihren Sexualpartnern ab Unterzeichnung der Einverständniserklärung für diese Studie bis 4 Monate nach Ende der Behandlung eine wirksame Form der Empfängnisverhütung anzuwenden. Bereitstellung der schriftlichen Einverständniserklärung
• Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche und Studienverfahren einzuhalten
• Vollständige Genesung (≤ Grad 1 oder Rückkehr zum Ausgangswert oder als irreversibel erachtet) von den akuten Wirkungen einer vorherigen Krebstherapie vor Beginn der Behandlung mit dem Studienmedikament

Ausschlusskriterien:

1. Patienten ohne Primärmutationen von KIT oder PDGFRA (einschließlich Succinat-Dehydrogenase (SDH)-defizientem GIST)
2. Größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor Therapiebeginn
3. Geschichte der Blutungsstörung
4. Vorgeschichte einer akuten Pankreatitis innerhalb von 1 Studienjahr oder Vorgeschichte einer chronischen Pankreatitis
5. Vorgeschichte von Alkohol- und/oder Drogenmissbrauch
6. Unkontrollierte Hypertriglyceridämie (Triglyceride >450 mg/dl)
7. Klinisch signifikante, unkontrollierte oder aktive kardiovaskuläre Erkrankung oder andere arterielle oder venöse Gefäßverschlusskrankheiten, insbesondere einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung Instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung Dekompensierte Herzinsuffizienz innerhalb von 6 Monaten vor Rekrutierung oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) kleiner als die untere Grenze des Normalwerts gemäß den lokalen institutionellen Standards Klinisch signifikante (wie vom behandelnden Arzt festgestellt) atriale Arrhythmie in der Vorgeschichte Jede ventrikuläre Arrhythmie in der Vorgeschichte Zerebrovaskulärer Unfall oder transitorische ischämische Attacke innerhalb von 6 Monaten vor Einschreibung Jegliche Vorgeschichte einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit, die eine Revaskularisierung erfordert Venöse Thromboembolie einschließlich tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung
8. Unkontrollierter Bluthochdruck (diastolischer Blutdruck > 90 mm Hg; systolischer > 140 mm Hg). Patienten mit Bluthochdruck sollten zu Beginn der Studie behandelt werden, um den Blutdruck zu kontrollieren
9. Einnahme von Medikamenten, die bekanntermaßen mit Torsades de Pointes in Verbindung gebracht werden (Anhang A)
10. Einnahme von Medikamenten oder pflanzlichen Nahrungsergänzungsmitteln, die bekanntermaßen starke Inhibitoren von CYP3A4 sind, innerhalb von mindestens 14 Tagen vor der ersten Ponatinib-Dosis (Anhang B)
11. Laufende oder aktive Infektion. Dies beinhaltet, ist aber nicht beschränkt auf die Notwendigkeit intravenöser Antibiotika
12. Bekannte Geschichte des humanen Immunschwächevirus. Tests sind nicht erforderlich, wenn keine vorherige Dokumentation oder bekannte Vorgeschichte vorliegt
13. Schwanger oder stillend
14. Malabsorptionssyndrom oder andere Magen-Darm-Erkrankungen, die die orale Aufnahme des Studienmedikaments beeinträchtigen könnten
15. Personen mit einer anderen Malignität in der Vorgeschichte als Gebärmutterhalskrebs in situ, Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut sind nicht förderfähig, es sei denn, sie sind seit mindestens 5 Jahren krankheitsfrei und werden vom Prüfarzt als krankheitsfrei eingestuft ein geringes Risiko für ein Wiederauftreten dieser Malignität aufweisen ODER wenn die andere primäre Malignität derzeit weder klinisch signifikant ist noch eine aktive Intervention erfordert.
16. Verwendung von zugelassenen TKIs oder Prüfmitteln innerhalb von 2 Wochen oder 6 Halbwertszeiten des Mittels, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor Erhalt des Studienmedikaments
17. Jeder Zustand oder jede Krankheit, die nach Ansicht des Prüfarztes die Patientensicherheit beeinträchtigen oder die Bewertung des Arzneimittels beeinträchtigen würde
18. Geschichte des Schlaganfalls