Badanie POETIG — POnatynib po oporności na imatynib w GIST (POETIG)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥18 lat
• GIST z niepowodzeniem lub nietolerancją imatynibu lub niepowodzeniem/nietolerancją wszystkich trzech zatwierdzonych TKI zdefiniowanych jako:
• Potwierdzony histologicznie GIST z przerzutami i/lub nieoperacyjny (z pierwotną mutacją KIT lub PDGFRA) po niepowodzeniu lub nietolerancji imatynibu (kohorta A i B) lub wszystkich trzech zatwierdzonych TKI (kohorta C). Jeśli wcześniejsze leczenie TKI było terapią neoadjuwantową, to w trakcie leczenia neoadjuwantowego musiał wystąpić nawrót choroby, aby uznać, że terapia nie powiodła się
• Pacjenci w kohorcie A muszą mieć dowody mutacji oporności klinicznej w jakimkolwiek innym eksonie lub brak mutacji oporności, ale dowody na progresję w obrazowaniu CT lub MRI. Pacjenci w Kohorcie B muszą mieć dowód mutacji aktywującej oporność w eksonie 13 KIT (poprzez bezpośrednie sekwencjonowanie postępujących zmian lub płynną biopsję).
• Mierzalna choroba według zmodyfikowanego RECIST 1.1 (Demetri i in., 2013). Zmiana chorobowa na wcześniej napromienianym obszarze kwalifikuje się do uznania za mierzalną chorobę, o ile istnieje obiektywny dowód progresji zmiany chorobowej przed włączeniem do badania
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2
• Odpowiednia czynność wątroby określona przez następujące kryteria:
• Całkowita bilirubina w surowicy ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN), chyba że jest to spowodowane zespołem Gilberta
• AlAT (aminotransferaza alaninowa) ≤2,5 × GGN lub ≤5,0 × GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby
• AspAT (aminotransferaza asparaginianowa) ≤2,5 × ULN lub ≤5,0 × ULN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby
• Odpowiednia czynność nerek określona przez następujące kryterium:
• Kreatynina w surowicy
• Odpowiednia czynność trzustki określona przez następujące kryterium:
• Lipaza i amylaza w surowicy ≤1,5 ​​× GGN
• W przypadku pacjentek w wieku rozrodczym przed włączeniem do badania należy udokumentować ujemny wynik testu ciążowego
• Kobiety i mężczyźni, którzy są płodni, muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej formy antykoncepcji ze swoimi partnerami seksualnymi od podpisania formularza świadomej zgody na to badanie przez 4 miesiące po zakończeniu leczenia Wyrażenie pisemnej świadomej zgody
• Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt i procedur badawczych
• Całkowite wyleczenie (≤ stopnia 1. lub powrót do wartości wyjściowych lub uznane za nieodwracalne) po ostrych skutkach wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci bez pierwotnych mutacji KIT lub PDGFRA (w tym GIST z niedoborem dehydrogenazy bursztynianowej (SDH))
2. Duża operacja w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem terapii
3. Historia skazy krwotocznej
4. Historia ostrego zapalenia trzustki w ciągu 1 roku badania lub historia przewlekłego zapalenia trzustki
5. Historia nadużywania alkoholu i / lub narkotyków
6. Niekontrolowana hipertrójglicerydemia (trójglicerydy >450 mg/dl)
7. Klinicznie istotna, niekontrolowana lub czynna choroba układu krążenia lub inne choroby niedrożności naczyń tętniczych lub żylnych, w tym między innymi: Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem Niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem Zastoinowa niewydolność serca w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem włączenie do badania lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) mniejsza niż dolna granica normy zgodnie z lokalnymi normami instytucjonalnymi. Występowanie w wywiadzie klinicznie istotnych (określonych przez lekarza prowadzącego) arytmii przedsionkowych. rejestracja Każda choroba zarostowa tętnic obwodowych w wywiadzie wymagająca rewaskularyzacji Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, w tym zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem
8. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie rozkurczowe >90 mm Hg; skurczowe >140 mm Hg). Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym powinni być leczeni w momencie włączenia do badania, aby uzyskać kontrolę ciśnienia krwi
9. Przyjmowanie leków, o których wiadomo, że są związane z Torsades de Pointes (Załącznik A)
10. Przyjmowanie jakichkolwiek leków lub suplementów ziołowych, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami CYP3A4 w ciągu co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką ponatynibu (Załącznik B)
11. Trwająca lub aktywna infekcja. Obejmuje to między innymi konieczność podawania dożylnych antybiotyków
12. Znana historia ludzkiego wirusa niedoboru odporności. Testowanie nie jest wymagane w przypadku braku wcześniejszej dokumentacji lub znanej historii
13. Ciąża lub karmienie piersią
14. Zespół złego wchłaniania lub inna choroba żołądkowo-jelitowa, która może wpływać na wchłanianie badanego leku po podaniu doustnym
15. Osoby z historią innego nowotworu złośliwego, innego niż rak szyjki macicy in situ, rak podstawnokomórkowy lub rak płaskonabłonkowy skóry, nie kwalifikują się, z wyjątkiem osób, które nie chorowały przez co najmniej 5 lat i zostały uznane przez badacza za być w grupie niskiego ryzyka nawrotu tego nowotworu LUB jeśli inny pierwotny nowotwór nie jest obecnie klinicznie istotny ani nie wymaga aktywnej interwencji.
16. Stosowanie jakichkolwiek zatwierdzonych TKI lub badanych środków w ciągu 2 tygodni lub 6 okresów półtrwania środka, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, przed otrzymaniem badanego leku
17. Dowolny stan lub choroba, które w opinii badacza mogłyby zagrozić bezpieczeństwu pacjenta lub zakłócić ocenę leku
18. Historia apoplektycznej zniewagi